前言

胰腺炎(pancreatitis)分為急性胰腺炎和慢性胰腺炎。急性胰腺炎病情兇險、死亡率高，而慢性胰腺炎呈反復發(fā)作的腹痛，且和胰腺癌關(guān)系密切，故兩者成為臨床迫切需要解決的問(wèn)題。最近在很多動(dòng)物模型上證實(shí)，急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的發(fā)病原因及嚴重程度和膽汁酸刺激、嚴重高甘油三酯血癥、乙醇和溶血相關(guān)，機制上存在細胞膜通透性增加、酶原異常激活、炎癥反應、細胞凋亡、內質(zhì)網(wǎng)應激、氧化應激、游離脂肪酸毒性等多種病理途徑。慢性胰腺炎(chronic    pancreatitis,CP)的特征是持續和反復的炎癥反應導致纖維化等進(jìn)行性的病理變化，最終內、外分泌組織破壞。在近期的動(dòng)物模型研究上，證明炎癥因子導致胰腺衛星細胞的增殖和釋放細胞外基質(zhì)，是纖維化加重的重要原因，而神經(jīng)免疫反應則加劇了疼痛反應。乙醇是慢性胰腺炎最重要的發(fā)病因素，也在一系列模型上得到驗證。大量轉基因和基因敲除小鼠在急性和慢性胰腺炎實(shí)驗研究中的應用，使胰腺炎的遺傳相關(guān)因素以及分子機制的研究得以大量地開(kāi)展，胰腺炎和許多單基因的相關(guān)性逐步得到明確。

目前，研究中應用最廣的胰腺炎動(dòng)物模型是嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大鼠、小鼠，也有地鼠，其他動(dòng)物也有報道。自發(fā)性胰腺炎的動(dòng)物模型在研究中還未得到實(shí)際應用。根據造模方法，誘發(fā)性模型可分為非侵入法（飲食誘導、化學(xué)誘導等）和侵入法（逆行性膽管注射、胰管結扎或阻塞等）兩大類(lèi)模型，如圖7-3所示。當今的胰腺炎研究趨勢越來(lái)越傾向于多種胰腺炎模型應用于同一個(gè)研究，以排除模型特異性或動(dòng)物種類(lèi)特異性對實(shí)驗結果的干擾。

圖7-3 胰腺炎模型制備示意圖

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

胰腺炎基因修飾模型幾乎都是小鼠模型，但還沒(méi)有基因修飾動(dòng)物作為研究急性胰腺炎的模型，因為不通過(guò)可控的誘導方法，胰腺炎的急性期無(wú)法判斷，無(wú)法決定實(shí)驗的時(shí)間窗口。而利用誘導的急性胰腺炎模型，在基因修飾動(dòng)物上可以研究基因和表型與胰腺炎發(fā)病的關(guān)系以及其中的分子生物學(xué)機制。作為慢性胰腺炎模型，依據不同的基因功能，包括炎癥通路、自身免疫機制、纖維化通路、酶原激活和分泌相關(guān)、內質(zhì)網(wǎng)應激通路、氧化應激通路等，現在則已經(jīng)有數十種基因修飾小鼠模型。

【模型特點(diǎn)】：

基因修飾的慢性胰腺炎模型，基本都是以慢性的炎癥反應和纖維化為病理特征，并且具有相關(guān)基因過(guò)表達或缺陷的特殊表型。表7-3是慢性胰腺炎相關(guān)的基因修飾小鼠（除特別標注的其他種類(lèi)）的相關(guān)基因和基因功能的列表。

表7-3 用于制備慢性胰腺炎小鼠模型的基因名稱(chēng)及其功能

【模型評估和應用】：

基因修飾模型為胰腺炎，特別是慢性胰腺炎在病因學(xué)、病理生理學(xué)方面的研究提供了體內實(shí)驗體系。通過(guò)基因修飾技術(shù)制備新的動(dòng)物模型，可以豐富胰腺炎病理生理機制的分子通路，進(jìn)一步提供新的防治胰腺炎的藥物和方法。

參考文獻：

1.鮑紅梅，陳莉，楊菲，等．脂蛋白脂酶基因缺陷的極度高甘油三酯血癥小鼠胰腺炎的研究．中國病理生理雜志，2006,22(7): 1277-1281

2.Archer H, Jura N, Keller J, et al. A mouse model of hereditary pancreatitis generated by transgenic expression of R122H lrypsinogen. GaslToenterology,2006,131 (6): 1844-1855

3.Bhandari M, Kawamoto M, Thomas AC, et al. Galanin receptor antagonist m35 but not m40 or c7 ameliorates cerulein-induced acute pancreatitis in mice. Pancreatology, 2010, 10(6):682-688

4.Chan YC, Leung PS. Acute pancreatitis: animal models and recent advances in basic research. Pancreas, 2007, 34 (1):1-14

5.Hu G, Zhao Y, Tang Y, et al. Development of a Novel Model of Hypertriglyceridemic Acute Pancrealitis in Hamsters Protective Effects of Probucol. Pancreas, 2012, 41 (6):845-848

6.Huber S,Ramsingh AI. Coxsackievirus-induced pancreatitis.Viral Immunol, 2004,.17 (3):358-369

7.Lombardi B, Rao NK. Acute hemorrhagic pancreatic necrosis in mice. lnfluence of the age and sex of the animals and of dietary ethionine, choline, methionine,and adenine sulfate. Am J Pathol, 1975, 81 (1):87-100

8.Marrache F, Tu SP, Bhagat G, et al. Overexpression of interleukin-lbeta in the murine pancreas results in chronic pancreatitis. Gastroenlerology,2008, 135(4): 1277-1287

9.Meagher C, Tang Q, Fife BT, el al. Spontaneous development of a pancreatic exocrine disease in CD28-deficient NOD mice. J lmn1unol, 2008, 180 (12):7793-7803

10.Moreno C,Nicaise C,Gustot T, et al. Chemokine receptor CCR5 deficiency exacerbates cerulein-induced acute pancreatitis in mice. Am J Physiol Gastrointesl Liver Physiol,2006,291 (6):G1089-1099

11.Wang Y, Sternfeld L, Yang F, et al. Enhanced susceptibility to pancreatitis in severe hypertriglyceridaemic lipoprotein lipase-deficient mice and agonist-like function of pancreatic lipase in pancreatic cells. Gut,2009, 58 (3): 422-430

12.Willemer S, Elsässer HP, Adler G. Hormone-induced pancreatitis. Eur Surg Res, 1992, 24 (Suppl 1): 29-39