前言

胰腺癌(pancreatic cancer)是一種惡性程度比較高的腫瘤，多發(fā)生千中老年人，發(fā)達國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家。隨著(zhù)我國生活水平的提高和飲食結構的改變，近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率呈現上升的趨勢，并且有年輕化的傾向。胰腺有內分泌和外分泌兩種功能，也就有內分泌和外分泌兩種細胞。這兩種細胞都會(huì )發(fā)生癌變，來(lái)源于內分泌細胞的癌稱(chēng)神經(jīng)內分泌癌，比較少見(jiàn)，多數情況下惡性程度比較低，病程比較長(cháng)，治療方式與常見(jiàn)的胰腺癌也有所不同。來(lái)自外分泌細胞的癌，就是常說(shuō)的胰腺癌。常見(jiàn)的胰腺癌動(dòng)物模型是地鼠胰腺癌原位模型。

部分造模方法

使用動(dòng)物：地鼠

【造模機制】：

在胰腺癌早期診斷及治療過(guò)程中，發(fā)現胰腺癌的癌前病變胰腺腺管內上皮瘤分子遺傳學(xué)的異常與胰腺癌有著(zhù)直接的聯(lián)系。胰腺腺管內上皮瘤被認為是胰腺癌的癌前病變，其是由導管柱狀上皮演化而來(lái)。最近研究表明，胰腺腺管內上皮瘤起源于泡心細胞，在各種致瘤因子的作用下泡心細胞向泡心細胞－管狀細胞轉化，并形成管狀復合物，逐步演化為胰腺腺管內上皮瘤(pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)。泡心細胞與胰腺腺管內上皮瘤的異質(zhì)性密切相關(guān)；另外，研究指出，能否實(shí)現泡心細胞-管狀細胞轉化，與K-ras基因突變亞型有關(guān)，即K-rasG12D可以導致此轉化發(fā)生，而K-rasG12V突變鼠則無(wú)此轉化。

【造模方法】：

K-Ras基因敲除小鼠模型 利用LoxP/Cre特異性重組切除技術(shù)使胰腺特異性啟動(dòng)子Pdx-1激活K-rasG12D，全部小鼠特異性地產(chǎn)生各期PanIN, 此即K-rasG12D小鼠PanIN模型。該模型中除可檢測到K-ras基因突變外，無(wú)P16、P53、Smad4突變或缺失。此PanlN在體外培養中的細胞增殖速度與原發(fā)胰腺癌相似，并且能在軟瓊脂中形成光學(xué)顯微鏡下所見(jiàn)的集落，且隨著(zhù)培養時(shí)間的延長(cháng)而集落增大，提示PanlN細胞已在一定程度上具備了惡性轉化的腫瘤細胞的生物學(xué)特性。

K-Ras基因突變協(xié)同P53基因突變的基因打靶小鼠胰腺癌模型將K-rasG12D小鼠與失活突變P53R172H小鼠交配后，全部小鼠可在短期內特異性地產(chǎn)生浸潤性胰腺管細胞癌(pancreatic ductal adenoma,PDA)和肉眼可見(jiàn)的肝、肺及腹腔等多處轉移，此即K-rasG12D/ P53R172H小鼠PDA模型。

K-Ras基因突變協(xié)同P16基因突變的基因打靶小鼠胰腺癌模型K-rasG12D小鼠與其P16缺陷小鼠交配，全部小鼠也可特異性地產(chǎn)生PDA，并在11周內死亡，常轉移至十二指腸和腎臟等器官，并可轉移至肝臟和肺等，此即K-rasG12D/P16缺陷小鼠PDA模型。

K-Ras基因突變協(xié)同DPC4基因打靶突變小鼠胰腺癌模型 將K-rasG12D小鼠與Smad4缺陷小鼠交配，兩者的協(xié)同作用并不直接導致侵襲性胰腺癌的發(fā)生，而是導致黏液囊性病變，該病變在P53/ P16基因突變的情況下才可最終進(jìn)展為胰腺癌。

【模型特點(diǎn)】：

PanIN組織形態(tài)學(xué)分類(lèi)目前主要通過(guò)時(shí)控的轉基因或基因打靶技術(shù)獲得，臨床上很難獲得這樣的形態(tài)學(xué)依據?；蛐揎椧认侔﹦?dòng)物模型從本質(zhì)上獲得與人胰腺癌極為相似的模型，轉移方式同人類(lèi)腫瘤轉移方式最相近，可對腫瘤形成早期階段進(jìn)行研究，從而可研究胰腺癌形成早期的發(fā)病機制和干預性治療的效果。

【模型評估和應用】：

根據PanIN病理形態(tài)學(xué)的進(jìn)展程度可分為PanIN-1A、PanIN-1B、 PanIN-2、PanIN-3。其具體的分類(lèi)標準為：黏液細胞增生，尚未形成乳頭且不典型性較輕的病變?yōu)镻anIN-1A；乳頭狀導管上皮增生和（或）腺瘤樣增生，有輕度不典型增生者為PanIN-1B；細胞核極性消失，有多核現象，導管上皮瘤樣增生2級，即中度不典型性者為PanIN-2；細胞極性普遍消失，核異型性，但基膜仍完整，導管上皮瘤樣增生3級，即重度不典型性者為PanIN-3（又稱(chēng)原位癌）。

參考文獻：

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2.劉德純，黨誠學(xué)，白紀綱，等. 硫酸昆布多糖在倉鼠胰腺癌肝轉移模型中抑制作用的研究．中華肝膽外科雜志，2004, 10 (12):831-834

3.Abraham AT,Shah SR,Davidson BR. The HaP-Tl Syrian golden hamster pancreatic cancer model:cell implantation is better than tissue implantation. Pancreas,2004, 29 (4): 320-323