前言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD) 是一種病因和發(fā)病機制仍不十分清楚的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn disease,CD)。IBD臨床表現為急性發(fā)作與緩解相交替，病程遷延反復。多因素綜合分析表明：宿主基因導致的遺傳易感、病原體感染造成的腸道微生態(tài)失調、環(huán)境因素（如飲食、季節、應激等）的綜合作用，導致機體免疫應答的異常，是IBD發(fā)生的重要原因。此觀(guān)點(diǎn)成為IBD動(dòng)物模型建立的理論依據。UC和CD在病理特點(diǎn)和病變部位等方面既有共性，又各具特點(diǎn)，但在發(fā)病誘因、臨床表現和治療原則上又基本相同。在模型制備上了以UC多見(jiàn)，但有時(shí)不做嚴格區分。近年來(lái)，我國IBD發(fā)病率有逐漸上升趨勢。長(cháng)期、反復的慢性腸炎，有可能導致結腸癌的發(fā)生。因此，建立IBD動(dòng)物模型對于闡明IBD的病因和發(fā)病機制從而達到有效防治的目的，具有重要的現實(shí)意義。

迄今已有的lBD模型大致分為自發(fā)模型、誘發(fā)模型和基因修飾模型。關(guān)于基因修飾模型的原理、特點(diǎn)以及自發(fā)模型的相關(guān)知識，在本書(shū)總論的相應章節有詳細敘述。誘發(fā)模型是IBD動(dòng)物模型的主要來(lái)源，也是本節重點(diǎn)介紹的內容。

基因修飾IBD動(dòng)物模型包括基因敲除和轉基因模型。由于基因修飾模型技術(shù)要求高、喂養及繁殖條件嚴格，目前國內應用于IBD研究相對較少，但是基因修飾模型是有望今后有所突破的研究熱點(diǎn)。下面以T細胞α受體(T cell receptor,TCR-a)基因敲除和白介素7(IL-7)轉基因模型為例，做一簡(jiǎn)單介紹。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

TCR是介導T細胞免疫反應的重要受體，參與抗原的識別和遞呈。TCR-a基因敲除(TCR-α-/-）小鼠被廣泛用于研究腸道T細胞與腸道細菌抗原在IBD發(fā)病中的相互作用。

黏膜上皮產(chǎn)生的IL-7對于上皮和黏膜內淋巴細胞的增殖及功能調節至關(guān)重要。IL-7轉基因小鼠過(guò)度表達IL-7，使黏膜淋巴細胞大量激活從而對結腸炎起維持作用。

【造模方法】：

通過(guò)基因打靶方法改變小鼠胚胎干細胞TCR-α基因的第一個(gè)外顯子，產(chǎn)生TCR-α-/-小鼠。TCR-α-/-小鼠在16周時(shí)出現結腸炎。

利用轉基因技術(shù)將小鼠IL-7cDNA與SRα啟動(dòng)子連接，將SRα/lL-7DNA片段顯微注入C57BL/6J小鼠的受精卵中，通過(guò)對幼鼠的DNA印跡分析，篩選出IL-7轉基因陽(yáng)性的小鼠，該小鼠在1~3周時(shí)可出現結腸炎。

【模型特點(diǎn)】：

TCR-α-/-小鼠的結腸炎表現為持續性腹瀉，病理可見(jiàn)全結腸肥厚、腸黏膜炎性細胞浸潤、上皮增生、隱窩膿腫或缺失、杯狀細胞減 少，但小腸未受影響。

IL-7轉基因小鼠8~12周齡時(shí)出現脫肛和便血，腸固有層彌漫性中性粒細胞、T淋巴細胞和單核細胞浸潤，杯狀細胞減少、隱窩膿腫等。

【模型評估和應用】：

TCR-α-/-小鼠結腸炎的組織病理學(xué)和免疫學(xué)特征均與UC類(lèi)似，主要通過(guò)Th2機制對腸道抗原（包括正常細菌和食物）產(chǎn)生免疫反應。該模型可為研究UC的免疫學(xué)機制提供幫助。

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