前言

糖尿病(diabetes)是一種因體內胰島素絕對或者相對不足所導致的一系列臨床綜合征，與遺傳基因有著(zhù)非常密切的關(guān)聯(lián)。誘發(fā)糖尿病因素很復雜，在大量人群中研究分析這些因素十分困難，因此，研究某些動(dòng)物種系糖尿病發(fā)生的百分率及環(huán)境因素（感染、毒素、飲食及藥物等）對誘發(fā)動(dòng)物糖尿病及某些并發(fā)癥的影響，可為防治人類(lèi)糖尿病提供重要線(xiàn)索。而抗糖尿病新藥的研究，也須先試用于糖尿病動(dòng)物，以評價(jià)藥物的療效及安全性。 

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

2型糖尿病是多基因遺傳，有許多機制參與發(fā)病。為闡明某一單個(gè)基因在2型糖尿病發(fā)病中的作用，可用基因敲除或基因過(guò)表達等手段復制出一系列2型糖尿病動(dòng)物模型。

1.GK/IRS-1雙基因敲除小鼠 將小鼠葡萄糖激酶基因外顯子用新霉素抵抗(neo-mycin resistance)基因取代制成目標載體雜合入正常小鼠，制得GK-/-小鼠。IRS-1-/-小鼠表現為胰島素抵抗，但由于β細胞代償性增生，胰島素分泌增多，糖耐量正常。β細胞特異GK表達降低的小鼠，顯示輕度糖耐量異常。兩者雜交產(chǎn)生的GK/IRS-1雙基因敲除小鼠，糖耐量減退、肝細胞和胰島β細胞葡萄糖敏感性低下，表現2型糖尿病癥狀。

2.IR+/-/IRS-1+/-雙基因敲除雜合體小鼠 IR+/-和IRS-1+/-單個(gè)基因敲除雜合體小鼠無(wú)明顯臨床癥狀。但IR+/-/IRS-1+/雙基因敲除雜合體小鼠4~6個(gè)月后40%小鼠發(fā)生顯性糖尿病，伴有高胰島素血癥和胰島β細胞增生，從而制得2型糖尿病動(dòng)物模型，存在明顯胰島素抵抗。

3.MKR轉基因小鼠 骨骼肌胰島素樣生長(cháng)因子-1(IGF-1)受體的功能缺失的MKR小鼠，由于雜交型受體的形成，表現為胰島素受體的功能缺失。MKR小鼠在出生3周開(kāi)始，出現顯著(zhù)血糖升高，5周后即表現出顯著(zhù)的胰島素抵抗、高血糖、胰島β細胞功能紊亂及脂代謝紊亂等。

【模型特點(diǎn)】：

GK+/-/IRS-1-/-小鼠葡萄糖糖耐量減退，胰島β細胞和肝細胞葡萄糖敏感性降低，用此類(lèi)模型作糖尿病科研科學(xué)性強。GK+/-/IRS-1-/-雙基因敲除雜合體小鼠為2型糖尿病動(dòng)物模型。MKR轉基因小鼠模型發(fā)病快、應用簡(jiǎn)單、存活率高。

【模型的評估和應用】：

GK/IRS-1雙基因敲除小鼠與人青春晚期糖尿病(maturity onset  diabetes of the young,MODY)相似，可作為MODY動(dòng)物模型。IR+/-/IRS-1+/-雙基因敲除雜合體小鼠及MKR轉基因小鼠均可用于2型糖尿病的發(fā)病機制及防治方法的研究。

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