前言

甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism)簡(jiǎn)稱(chēng)甲減癥，是由于各種原因引起甲狀腺激素合、分泌或甲狀腺素生物學(xué)效應不足，導致機體代謝活動(dòng)和交感神經(jīng)興奮性下降的臨床綜合征。其病理特征是黏多糖等在組織和皮膚中堆積，嚴重者表現為黏液性水腫。女性較多見(jiàn)。發(fā)生在胎兒或新生兒的甲減癥稱(chēng)為呆小?。送〔。?，表現為智力低下和發(fā)育遲緩。

引起甲減癥的病因主要有：各種甲狀腺炎造成甲狀腺組織的損傷和破壞，引起了甲減癥；長(cháng)時(shí)間缺碘，使合成甲狀腺激素的原料不足，因而甲狀腺激素的合成減少；甲狀腺手術(shù)時(shí)，將甲狀腺全部切除，或切除的甲狀腺組織過(guò)多，亦可引起甲減癥；放射性131碘治療時(shí)，131碘用量過(guò)大，使甲狀腺組織破壞過(guò)多，亦可出現甲減癥；有些藥物可以抑制甲狀腺激素的生成，因而引起甲減癥；下丘腦－垂體病變時(shí)，因促甲狀腺激素不足，使甲狀腺生成甲狀腺激素的功能減低。

針對上述病因，甲減癥的動(dòng)物模型有誘發(fā)性動(dòng)物模型、自發(fā)性動(dòng)物模型和基因修飾動(dòng)物模型3類(lèi)。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

甲狀腺特異性轉錄因子1(thyroid-specific transcription factor 1,TTF-1)又稱(chēng)甲狀腺特異性增強子結合蛋白(thyroid-specific enhancer-binding protein)，是轉錄因子家族的一個(gè)成員，含有同源框域。TTF-1在胚胎器官形成中極其重要，TTF-1基因敲除將導致死胎，缺乏甲狀腺和垂體腺，肺和前腦腹側、基部缺陷，以及蒼白球結構發(fā)育不全。

TTF-1基因表達甲狀腺過(guò)氧化物酶、甲狀腺球蛋白和促甲狀腺激素受體3種蛋白。這三種蛋白對甲狀腺素的生物合成至關(guān)重要。TTF-1基因敲除導致先天性甲減癥。

【造模方法】：

含有TTF-1基因的整個(gè)編碼區和3’端非編碼區序列共5.9kb用來(lái)構建打靶載體，正篩選neor基因插入到TTF-1基因的第2外顯子中間，導致同源域序列的第1個(gè)螺旋破壞；tk表達盒用于非同源重組的負篩選。篩選出的定點(diǎn)整合ES細胞克隆顯微注射到C57BL/6小鼠胚內，產(chǎn)生嵌合體小鼠。5/9的雄性嵌合體小鼠將ES細胞基因組傳給了后代。

【模型特點(diǎn)】：

雜合子小鼠發(fā)育正常。純合子小鼠出生時(shí)即死亡，無(wú)甲狀腺，但有正常的甲狀旁腺，缺乏肺實(shí)質(zhì)，但具有基本的支氣管樹(shù)，胸膜腔上皮異常，純合子小鼠腦內廣泛缺陷，特別是前腦的腹部。整個(gè)垂體（包括前葉、中葉和后葉）缺乏。原位雜交顯示TTF-1基因在胚胎發(fā)生早期在正常甲狀腺、肺支氣管上皮和前腦的特異性區域表達。

【模型的評估和應用】：

此模型可用于先天性甲減癥胎仔發(fā)育的研究。由于TTF-1在胚胎多種器官形成中起作用，TTF-1基因敲除不僅影響甲狀腺素的合成，也影響其他器官（如腦、垂體、肺臟等）的形成，并不完全符合先天性甲減癥的臨床表現，用此模型在分析實(shí)驗結果時(shí)應加以注意。

參考文獻：

1.李麗，李紅蔚，宋巖，等．短期碘鐵聯(lián)合缺乏大鼠動(dòng)物模型的建立．環(huán)境與健康雜志，2010, 27 (7):565-567

2.Mansouri A, Chowdhury K, Gruss P. Follicular cells of the thyroid g.land require Pax8 gene function. Nat Genet, 1998, 19(1):87-90

3.Amendola E, De Luca P, Macchia PE, et al. A mouse model demonstrates a multigenic origin of congenital hypothyroidism. Endocrinology, 2005, 146 (12): 5038- 5047

4.Hetzel BS, Mano MT. A review of e.xperimental studies of iodine deficiency during fetal development. J Nutr, 1989, 119(2): 145-151

5.Eftekhari MH,Keshavarz SA,Jalali M,et al. The relationship between iron status and thyroid hormone concentration in iron-deficient adolescent Iranian girl . Asia Pac J Clin Nutr, 2006, 15 (1):50-55

6.Argumedo GS,Sanz CR,Olgu í n HJ. Experimental models of developmental hypothyroidism. Horm Metab Res,2012,44 (2):79-85

7.Johnson KR,Marden CC, Ward-Bailey P,et al. Congenital hypothyroidism,dwarfism, and hearing impairment caused by a missense mutation in the mouse dual oxidase 2 gene, Duox2. Mol Endocrinol, 2007, 21 (7):1593-1602

8.Kimura S, Hara Y, Pineau T, el al. The T/ebp null mouse: thyrojd-specific enhancer-binding protein is essential for the organogenesis of the thyroid, lung, ventral forebrain, and pituitary. Genes Dev, 1996, 10(1):60-69

9.Usenko V, Lepekbin E,Lyzoguhov V,el al. The influence of low doses 131 I-induced maternal hypothyroidism on the development of rat embryos. Exp Toxicol Patbol, 1999, 51 (3):223-227