前言

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(rheumatoid arthritis,RA)是以慢性多關(guān)節炎癥為主要表現的慢性全身性自身免疫性疾病。主要累及骨關(guān)節和關(guān)節腔，以關(guān)節腔滑膜炎癥、滲液、細胞增殖、肉芽腫形成、軟骨及骨組織破壞為其重要的病理學(xué)特征。多侵犯小關(guān)節，如手、足及腕關(guān)節等，常為對稱(chēng)性，呈慢性經(jīng)過(guò)。血清中可查到自身抗體血清類(lèi)風(fēng)濕因子。發(fā)病年齡多在20~40歲。女性多于男性。

RA的病因和發(fā)病機制尚未完全清楚，與發(fā)病有關(guān)的因素有：①自身免疫功能紊亂：自身免疫系統調節功能紊亂所致的炎癥反應性疾病。②遺傳：與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病相關(guān)的易感基因包括HLA­DR、PADI4和PTPN22等。本病患者HLA-DRwu抗原檢出率明顯升高，提示發(fā)病與遺傳有關(guān)。③感染：與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎發(fā)病相關(guān)的病原體包括EB病毒、細小病毒B19、流感病毒及結核分枝桿菌等感染。

RA的動(dòng)物模型有誘發(fā)性動(dòng)物模型和轉基因動(dòng)物模型2類(lèi)，以誘發(fā)性動(dòng)物模型使用最普遍。

至今為止在RA研究上，誘發(fā)性動(dòng)物模型應用最廣。它不僅可用嚙齒類(lèi)動(dòng)物制作，亦可用兔、犬和猴。誘發(fā)劑的種類(lèi)亦很多，其中AA模型、CIA模型和OIA模型報道較多。但這些誘發(fā)性動(dòng)物模型在病理改變和免疫系統調節紊亂上與人的臨床表現還有一定的差距，如沒(méi)有抗核抗體，也沒(méi)有RA的皮下結節、漿膜炎、血管炎等表現，RA動(dòng)物模型只是在一定條件下，側重于某一個(gè)或某幾個(gè)因素而建立起來(lái)的，不能完全反映RA的所有特點(diǎn)。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)主要是由活化的巨噬細胞分泌，活化的T細胞、NK細胞以及肥大細胞也有少量分泌。而TNF-a特異性膜受體則存在于幾乎所有各種細胞類(lèi)型。TNF最初發(fā)現與腫瘤有關(guān)，現已清楚它是正常和慢性炎癥的免疫調節物。

已經(jīng)發(fā)現在RA患者關(guān)節液中TNF-α、IL-1和IL-6含量升高，表明RA的發(fā)病機制中與TNF-α有關(guān)。將人TNF-α基因在小鼠表達可部分模擬RA的臨床表現。

【造模方法】：

含有完整人TNF-α基因和5'端0.6kb序列與人β球蛋白基因的3'未翻譯區和聚腺苷酸化位點(diǎn)重組，形成TNF-globin重組DNA片段。這種修飾提供了必要的聚腺苷酸化信號，并不干擾野生型人TNF的正常翻譯。將此重組DNA片段顯微注射到(CBA×C57B1/6)F1小鼠受精卵中，在首建鼠中經(jīng)篩選，獲得RA轉基因小鼠模型。

【模型特點(diǎn)】：

該模型以踝關(guān)節腫脹、運動(dòng)障礙為主要臨床表現，而且100％遺傳給下一代。3~4周齡開(kāi)始明顯發(fā)病，踝關(guān)節腫脹，此時(shí)可觀(guān)察到滑膜增生。5周齡前踝關(guān)節腫脹明顯，顯微鏡下滑膜明顯增生和炎癥。9~10周齡時(shí)肢體運動(dòng)障礙發(fā)展到后肢完全喪失運動(dòng)。體重減輕是這些小鼠的共同特征。

組織病理學(xué)檢查，病變呈雙側對稱(chēng)多關(guān)節炎，從3周齡起滑膜增生，滑液間隙多形核和淋巴細胞浸潤在不同發(fā)展階段的所有關(guān)節中很明顯。此外，血管翳形成，關(guān)節軟骨破壞，纖維組織生成，這些特征均與人RA非常類(lèi)似。

但是，在此模型小鼠疾病的各個(gè)階段均未在血清中檢出類(lèi)風(fēng)濕因子，也未發(fā)現風(fēng)濕結節，這是與人RA的不同之處。

【模型的評估和應用】：

TNF模型可用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的發(fā)病機制、自身免疫病理等的研究以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎藥物的藥效學(xué)研究。

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