前言

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的，累及多系統、多器官、多組織損害的慢性全身性疾病。血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體。臨床表現為長(cháng)期低、中度發(fā)熱，乏力、體重減輕，臉頰部蝶形紅斑，關(guān)節疼痛，心包炎，間質(zhì)性肺炎，狼瘡性腎炎、神經(jīng)系統改變等全身性癥狀?；灆z查血紅蛋白下降，白細胞或血小板減少，患者血清可查到多種抗核抗體、抗磷脂抗體和抗組織細胞抗體。血清總補體含猛下降，尤其是C3含量低下表示為活動(dòng)期。

SLE是一種常見(jiàn)的難治性疾病，雖然現已明確SLE是一種自身免疫病，但確切病因和發(fā)病機制尚未完全闡明。一般認為主要與遺傳有關(guān)，環(huán)境因素是一個(gè)次要因素。由于SLE患者女性明顯多于男性(9:1),X染色體編碼的基因可能與此病有關(guān)。正因為如此，運用各種動(dòng)物模型從不同角度對探討本病的發(fā)病機制、病理變化和治療方法具有重要意義。

SLE動(dòng)物模型可分為誘發(fā)性動(dòng)物模型、自發(fā)性動(dòng)物模型和基因修飾動(dòng)物模型3類(lèi)。

用于研究自身免疫性疾病的基因修飾小鼠模型種類(lèi)很多，如轉基因小鼠模型B6.Cg­Tg(Actb-TNFRSF6B)754Jwu/J、基因敲入小鼠模型129S6.129X1(B6)-PtprctmlWeis/J和B6.129X1­PtprctmlWeis/J、基因敲除小鼠模型B6.129S6(Cg)-CdknlatmlLed/J、B6;129S-Fcgr2btmlTtK/J，條件性基因打靶小鼠模型B6.Cg－RxratmlKrc/J等20余個(gè)品系。由于SLE是多基因遺傳，而目前基因修飾技術(shù)僅是增加或敲除1個(gè)基因，其表型只是部分模擬和類(lèi)似于人SLE的臨床表現和病理改變；另外，一個(gè)基因產(chǎn)物在體內不同器官的表達會(huì )產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應，增加或敲除1個(gè)基因除了產(chǎn)生我們預期的特定疾病的表現外，還可能產(chǎn)生其它方面的病理改變，這從遺傳角度闡明和解釋SLE的發(fā)病機理上有一定的局限性。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

該品系小鼠在人β肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子的控制下表達人腫瘤壞死因子受體超級家族6B (TNFRSF6B)基因。雌性小鼠出現明顯的狼瘡樣癥狀，其特征是淋巴結病、脾大、抗核和抗dsDNA抗體、腎小球腎炎。

【造模方法】：

外源基因構件包括人β肌動(dòng)蛋百啟動(dòng)子、人TNFRSF6BcDNA和人β肌動(dòng)蛋白的polyA信號。用顯微注射法將外源基因構件注入到(C3HXC57BL/6) F1小鼠的雄性原核中。隨后將轉基因小鼠與野生型C57BL/6小鼠回交，將外源基因導入到C57BL/6小鼠背景中。

【模型特點(diǎn)】：

該轉基因小鼠產(chǎn)生與人SLE相似的自身免疫性疾病。在4~6個(gè)月發(fā)生具有異常細胞表型的淋巴腺病，脾大。該表型主要發(fā)生在雌性(64.5%），而雄性只有20%。其他癥狀包括抗核抗體和抗dsDNA抗體、腹腔B-1a亞群增加、腎小球腎炎有IgG和C3沉積、蛋白尿、血尿和白細胞尿。隨著(zhù)月齡增大，出現皮損，肝臟淋巴細胞浸潤，貧血，白細胞和血小板減少。63％雌性和81.8％雄性存活超過(guò)14個(gè)月。

【模型的評估和應用】：

此模型可用于SLE病因、發(fā)病機制、自身免疫性疾病的免疫調節以及治療SLE藥物的藥效學(xué)研究等。實(shí)驗時(shí)用C57BL/6作為陰性對照。

參考文獻：

1.盧琳，奚華國，吳厚生．活化淋巴細胞及其染色質(zhì)誘導抗核抗體生成．中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，1999, 19(1):44-46

2.李金枝，丁雋，Merim Boukherouba，等．Pristane誘導小鼠系統性紅班狼瘡動(dòng)物模型的研究．細胞與分子免疫學(xué)雜志，2011,27(2): 119-122

3.羅彥彥，林有坤，黃翠麗，等．肝細胞質(zhì)蛋白誘導系統性紅斑狼瘡兔模型的實(shí)驗研究. 免疫學(xué)雜志，2011,27 (8):710-714

4.Bubier JA,Sproule TJ,Foreman  O,el al.  A  critical role for TL-21 receptor signaling in the pathogenesis of systemic lupus erythemalosus in BXSB-Yaa mice. Proc Natl Acad Sci U S A,2009, 106(5): 1518-1523

5.Chen J, Kubalak SW, Chien KR. Ventricular muscle­restricted targeting of the RXRalpha gene reveals a non-cell-autonomous requirement in cardiac chamber morphogenesis. Development, 1998, 125 (10): 1943-1949

6.Dubois EL,Horowitz RE,Demopoulos HB,et al. NZB/ NZW mice as a model of systemic lupus erythematosus．JAMA, 1966, 195 (4):285-289

7.Han B,Moore PA, Wu J,et al. Overexpression of human decoy receptor 3 in mice results in a systemic lupus erythematosus­like synclrome. Arthritis Rheum, 2007,56 (11):3748-3758

8.Satoh M. Richards HB, Shaheen VM, et al. Widespread susceptibility among inbred mouse strains to the induction of lupus autoanlibodies by pristane. Clin Exp lmmunol, 2000, 121(2):399-405

9.Satoh M, Reeves WH. Induction of lupus-associated autoantibodies in BALB/c mice by intraperitoneal injection of pristine. J Exp Med, 1994, 180 (6):2341-2346

10.Takai T, Ono M, Hikida M, et al. Augmented humoral and anaphylaclic responses in Fc gamma RⅡ-deficienl mice. Nature, 1996,379(6563):346-349