前言

癲病(epilepsy)是一種以大腦局部病灶突發(fā)性的一次高頻放電并向周?chē)M織擴散為特征的大腦功能障礙，同時(shí)伴隨短暫的運動(dòng)、感覺(jué)、意識和自主神經(jīng)功能異常，腦電圖有明顯改變。WHO于2005年公布的資料顯示全世界有5000萬(wàn)的癲病患者，平均年發(fā)病率為0.5‰~1‰。涉及癲癇的研究如細胞電生理記錄、細胞內微成分分析以及組織學(xué)追蹤技術(shù)等，都不太可能直接在人腦里面進(jìn)行；抗癲病藥物的開(kāi)發(fā)和研究，也不可能輕易在人體中進(jìn)行。因此，在研究癲癇病理病生改變和篩選抗癲癇藥物時(shí)，往往依賴(lài)于動(dòng)物實(shí)驗。

一個(gè)理想癲癇模型應具有和人類(lèi)癲癇相似的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程，至少應具備如下特征：①具有諸如神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細胞增生、軸突絲狀芽生和突觸重建等與人類(lèi)癲病相似的病理學(xué)變化；②在初始刺激和自發(fā)性癲病發(fā)作之間有較為固定的潛伏期（數天至數周）；③模型能在一定時(shí)間內保持大腦神經(jīng)元興奮性持續增高。

直至目前，尚無(wú)一種動(dòng)物癲癇模型能夠完全復制人類(lèi)癲癇。另外，由于癲病臨床發(fā)作形式多樣的特點(diǎn)，不能僅用一種模型進(jìn)行癲病研究。癲癇動(dòng)物模型的選擇取決于包括研究目的、模型對應的臨床發(fā)作類(lèi)型、對模型的熟悉程度及模型制備的難易等因素。

根據誘發(fā)癲癇的時(shí)程、遺傳背景和藥物抵抗性等特點(diǎn)，癲癇的疾病動(dòng)物模型可分為急性癲病模型、慢性癲病模型、自發(fā)性癲病模型。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠、大鼠

【造模機制】：

在動(dòng)物兩耳或眼球部位放置電極，以強電流通過(guò)電極對腦部進(jìn)行短時(shí)間刺激，使動(dòng)物產(chǎn)生雙后肢強直性驚厥。

【模型方法】：

用電休克儀或藥理生理實(shí)驗多用儀，導線(xiàn)引出交流電，將輸出線(xiàn)上連接鍔魚(yú)夾，以生理鹽水濕潤后，分別夾于小鼠或大鼠雙耳，或用稍凹圓盤(pán)狀角膜電極接觸雙角膜（角膜用丁卡因麻醉），隨即通電，即可使小鼠或大鼠發(fā)生典型的前肢屈曲、后肢伸直的強直性驚厥。電刺激參數一般為小鼠50mA、大鼠150mA、60Hz、80~120V（大鼠用180V)，刺激時(shí)間為0.2~03秒。驚厥過(guò)程可分為潛伏期、強直期、陣攣期及驚厥后抑制期。觀(guān)察指標：以動(dòng)物是否出現后肢強直為觀(guān)察指標，若某種藥物能阻止其發(fā)生，說(shuō)明該藥具有抗MES作用。

【模型特點(diǎn)】：

MES模型是使用較多屈研究較為透徹的模型之一。常用于模擬人類(lèi)的強直陣攣癲癇大發(fā)作，并用于抗強直－陣攣癲癇大發(fā)作的藥物篩選。經(jīng)典的抗癲病藥物苯妥英鈉就是通過(guò)MES模型發(fā)現的。

【模型評估和應用】：

MES癲癇模型制備方法簡(jiǎn)單，且有比較高的篩選抗癲病化合物的效率。急性癲癇模型也是有其不足之處的：MES模型對作用于離子型通道的藥物作用效果顯著(zhù)，可能忽略了其他有抗癲癇作用的藥物（如氨基己酸、噻加賓等）；MES模型不適合抗部分癲癇發(fā)作的藥物的篩選，如，MES模型提示N－甲基－D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體的拮抗劑有效，但是該拮抗劑在點(diǎn)燃(kindling)模型及臨床試驗中都沒(méi)有明確的抗癲癇作用。需要強調的是，急性癲癇模型不能模仿人類(lèi)癲癇發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程，更不能模擬難治性癲癇、藥物抵抗性癲癇的病理生理改變過(guò)程。

參考文獻：

1.Andrè V, Dube C, Francois J, et al. Pathogenesis and pharmacology of epilepsy in the lithium-pilocarpine model. Epilepsia,2007,48 (Suppl 5):41-47

2.Gareri P, Condorelli D, Bellua.rdo N, el al. Antiabsence effects of carbenoxolone in two genetic animal models of absence epilepsy (WAG/Rij rats and lh/lh mice).Neuropharmacology, 2005, 49 (4):551-563

3.Holmes GL. Animal model studies application to human patients. Neurology, 2007, 69 (24 Suppl 3): S28-32

4.Jefferys JG. Models and mechanisms of experimental epilepsies. Epilepsia, 2003, 44 (Suppl 12):44-50

5.Löscher W,Leppik IE. Critical re-evaluation of previous preclinical strategies for the cliscovery and the development of new anliepileplic drugs. Epilepsy Res, 2002, 50 (1-2):17-20

6.Löscher W,Schmidt D.Stralegies in aatiepileptic drug development: is rational drug design superior to random screening and structural variation?Epilepsy Res, 1994, 17 (2):95-134

7.Wang Y, Zhou D, Wang B, el al. A kindling model of pharmacoresislanl temporal lobe epilepsy in SpragueDawley rats induced by Coriaria lactone and its possible mechanism. Epilepsia,2003,44(4):475-488

8.White HS. Preclinical development of antiepileptic drugs: past, present, and future directions. Epilepsia, 2003, 44 (Suppl 7):2-8