前言

遺傳性視網(wǎng)膜疾病(hereditary retinal disease, HRD)是臨床上最常見(jiàn)且危害最嚴重的眼科遺傳性致盲疾病，主要包括各種類(lèi)型的視網(wǎng)膜色素變性、Leber先天性黑蒙、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜劈裂、無(wú)脈絡(luò )膜癥、Stargardt病、Usher綜合征等。HRD在歐美國家患病率為1:3000，由于其致盲率較高，疾病發(fā)生與基因變異關(guān)系密切，是國內外難治性盲的主要原因，目前成為國內外基因治療研究的熱點(diǎn)。目前已知有250多種基因與人類(lèi)遺傳性視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生相關(guān)，鑒定了其中190多種相關(guān)突變基因，其中部分致病基因已經(jīng)被鑒定?，F今已發(fā)現約有50多種自發(fā)性遺傳性視網(wǎng)膜疾病動(dòng)物模型以小鼠為主。其次為犬類(lèi)約10幾種，還有大鼠、雞、馬、貓、豚鼠以及果蠅均存在自發(fā)性遺傳性視網(wǎng)膜疾病的動(dòng)物模型。而我國僅有三種具有自主知識產(chǎn)權的嚙齒類(lèi)動(dòng)物自發(fā)性基因突變視網(wǎng)膜色素變性疾病模型。在此我們介紹幾種國際上最常用的以及我國具有自主知識產(chǎn)權的自發(fā)性視網(wǎng)膜遺傳疾病模式動(dòng)物。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠

【造模機制】：

皇家外科學(xué)院(Royal College Surg­ery,RCS)大鼠是一種常染色體隱性遺傳動(dòng)物模型。RCS大鼠視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)細胞表達一種基因，不能吞噬脫落的膜盤(pán)，從而導致了大鼠出生后光感受器細胞丟失。目前已經(jīng)發(fā)現RCS大鼠的隱性基因突變存、在于受體酪氨酸酶的Mertek基因，其主要表達于視網(wǎng)膜RPE，此基因刪除突變，導致了框移和開(kāi)放讀碼框架(ORH)開(kāi)始之后的20號密碼子處信號提前終止，使RPE細胞不能吞噬脫落膜盤(pán)，其突變也存在于人類(lèi)視網(wǎng)膜色素變性疾病(retinitis pigmentosa, RP)中。

【模型特點(diǎn)】：

RCS大鼠視網(wǎng)膜的組織學(xué)觀(guān)察顯示，在感光細胞外節和視網(wǎng)膜色素上皮層之間有一個(gè)不正常的外界碎片堆積層。出生后2周表現正常，視網(wǎng)膜外核層細胞變性開(kāi)始于出生后20~30天；8周時(shí)，后極部RPE細胞開(kāi)始丟失；10周時(shí)，在RPE丟失的地方，毛細血管內皮細胞變厚，內皮窗消失；這種變性凋亡過(guò)程持續進(jìn)行到出生后3個(gè)月。RCS大鼠突變導致視桿細胞進(jìn)行性的凋亡，之后才是視錐細胞。與退行光感受器相鄰的一些視網(wǎng)膜色素上皮細胞比同齡正常的RPE細胞要高一些，基底面的皺褶明顯增多，細胞質(zhì)中的線(xiàn)粒體增加。8周時(shí)，后極部RPE細胞開(kāi)始丟失；10周，在RPE丟失的地方，毛細血管內皮細胞變厚，內皮窗消失。這種退行性改變的多中心發(fā)生在視網(wǎng)膜的不同地方。

【模型來(lái)源】：

美國Jackson實(shí)驗室(http://www.jax.org/index.html)、京都大學(xué)(http://www.anim.med. kyoto-u.ac.jp/nbr/strains)可提供RCS大鼠模型。

【模型評估和應用】：

RCS大鼠是第1個(gè)用于RP的病因及治療方法研究的動(dòng)物模型，是一種較成熟的視網(wǎng)膜退化的動(dòng)物模型，與人類(lèi)RP有許多相似之處。該模型被廣泛用于研究視網(wǎng)膜退行性變和旨在減緩感光細胞丟失進(jìn)程的實(shí)驗性治療研究中。

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