前言

骨關(guān)節炎(osteoarthritis, OA)是主要累及中老年人群的慢性退行性關(guān)節疾病，以進(jìn)行性的關(guān)節軟骨退變、滑膜炎癥、軟骨下骨改變和骨贅形成為特征，常引發(fā)患者關(guān)節疼痛、僵直、功能障礙。異常應力載荷、軟骨下骨病變、關(guān)節滑膜炎癥等多因素導致的OA關(guān)節軟骨進(jìn)行性退變是OA病理改變的中心環(huán)節。目前構建OA動(dòng)物模型的方法通常有三種：①外科手術(shù)或創(chuàng )傷；②關(guān)節腔內注射藥物；③誘導自發(fā)性OA形成?？捎?/span>于模型構建的動(dòng)物包括小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、山羊、馬和小型豬等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠、家兔、犬、山羊

【造模機制】：

關(guān)節失穩、負重關(guān)節生物力學(xué)紊亂是引起OA發(fā)生的重要原因，可導致關(guān)節軟骨細胞退變，進(jìn)而胞外基質(zhì)降解，最終關(guān)節軟骨退行性變。通過(guò)外科手術(shù)或人為創(chuàng )傷引起關(guān)節失去穩定性，關(guān)節面相互接觸面應力改變以及關(guān)節內炎癥反應，從而誘導OA發(fā)生。該種造模方法通常表現的是創(chuàng )傷后OA的形成過(guò)程。

【造模方法】：

采用前交叉韌帶橫斷術(shù)、半月板切除術(shù)。暴露實(shí)驗動(dòng)物膝關(guān)節關(guān)節腔后保持屈曲，單純橫斷前交叉韌帶或切除半月板。若需要嚴重OA動(dòng)物模型，可選擇同時(shí)將內側半月板部分切除，或將內側半月板連同內側副韌帶全部切除。較為經(jīng)典的手術(shù)方法為Hulth法：沿實(shí)驗動(dòng)物膝關(guān)節內側做縱行切口，將前后交叉韌帶、內側副韌帶橫斷，并切除內側半月板，應盡量避免損傷關(guān)節軟骨面。術(shù)后動(dòng)物自由活動(dòng)。大鼠、家兔、犬、山羊等動(dòng)物均可采用此類(lèi)手術(shù)方法誘導實(shí)驗動(dòng)物OA發(fā)生。

【模型特點(diǎn)】：

1.大鼠OA模型 能表現出早期的軟骨退化、軟骨下骨減少和晚期骨贅形成。軟骨胞外基質(zhì)分解蛋白酶聚蛋白多糖酶(aggrecanase)1和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase, MMP) 13表達顯著(zhù)升高，導致軟骨胞外基質(zhì)降解增強。但由于大鼠軟骨層較海，且生長(cháng)板特殊，軟骨細胞修復能力較強，因此用于OA的研究尚具有局限性。

2.犬OA模型 術(shù)后8周能觀(guān)察到骨贅形成，軟骨破壞?；虮磉_水平主要表現為兩種骨吸收相關(guān)蛋白酶組織蛋白酶(cathepsin)K和MMP-13的高表達。犬的生長(cháng)板較為成熟，其胞外基質(zhì)分解蛋白酶MMPs的補體和分解產(chǎn)物更類(lèi)似于人類(lèi)OA。

3.家兔OA模型 大約術(shù)后4周能發(fā)現軟骨出現裂痕和侵蝕，軟骨缺損和骨贅形成通常發(fā)生在股骨髁和脛骨平臺關(guān)節面?；虮磉_變化上，血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)表達持續升高，可促進(jìn)OA軟骨細胞合成更多的MMP-1和MMP-3，導致軟骨胞外基質(zhì)降解。IL-1和IL-1受體表達也顯著(zhù)上調，可引起軟骨基質(zhì)中蛋白多糖的明顯減少。家兔的關(guān)節軟骨大約在3月齡時(shí)就發(fā)育成熟，因此較為適合作為OA模型。

4.山羊OA模型 在山羊半月板切除OA模型中，術(shù)后3個(gè)月能觀(guān)察到典型軟骨退行性變。山羊的半月板較大，且OA中半月板損傷病程與人類(lèi)接近，較適合進(jìn)行OA半月板退變的研究。

【模型評估和應用】：

外科手術(shù)誘導的OA動(dòng)物模型具有誘導時(shí)間短、病程發(fā)展較快、關(guān)節軟骨結構改變非常明顯的特點(diǎn)，術(shù)后關(guān)節較快的表現出關(guān)節內炎癥反應和炎癥引發(fā)的結構破壞。因而比較適合研究抑制軟骨退行性變的藥物效應的相關(guān)實(shí)驗。同時(shí)，由于外科手術(shù)通過(guò)造成關(guān)節失穩引發(fā)OA發(fā)生，關(guān)節面不同承重部位往往表現出受損的差異性，因此，對于關(guān)注此類(lèi)問(wèn)題的研究者具有更好的應用價(jià)值。

參考文獻：

1.胡波，胡志俊，張有為，等．骨關(guān)節炎動(dòng)物模型：人工誘導與動(dòng)物自發(fā)．中國組織工程研究與臨床康復，2010 14 (33):6202-6205

2.Chang DG,Iverson EP,Schinagl RM,et al. Quantitation and localization of cartiiage degeneration following the induction of osteoaritis in the rabbit knee. Osteoaritis Cartilage, 1997,5 (5):357-372

3.Jimenez PA,Glasson SS,Trubetskoy OV,et al. pontaneous osteoarthritis in Dunkin Hartley guinea pigs: histologic, radiologic, and biochemical changes. Lab Anim Sci, 1997,47 (6):598-601

4.Kyostio-Moore S, Nambiar B, Hutto E, et al. STR/orl mice, a model for spontaneous osteoarthritis, exhibit elevated levels of both local and systemic inflammatory markers. Comp Med,2011,61 (4):346-355

5.Little CB, Zaki S. What constitutes an "animal model of osteoaritis"-the need for consensus? Osteoarthritis Cartilage, 2012,20 (4):261-267

6.Longo UG, Loppini M, Furno C, el al. Osteoa.rthritis: new insights in animal models. Open Orthop J, 2012, 6: 558-563

7.Muraoka T, Hagino H,Okano T,el al. Role of subchondral bone in osteoaritis development: a comparative study of two strains of guinea pigs with and without spontaneously occurring osteoaritis. Arthritis Rheum,2007,56(10): 3366-3374

8.Pelletier JP, Boileau C, Brunet J, et al. The inhibition of subchondral bone resorption in lhe early phase of experimental dog osteoarthritis by licofelone is a55ociated with a reduction in the synthesis of MMP-13 and cathepsinK. Bone,2004,34(3):527-538

9.Piekarski M,Hayami T, Zhuo Y, el al. Molecular changes in articular cartilage and subchondral bone in Lhe rat anterior cruciate ligament transection and meniscectomizecl models of osteoarthritis. BMC MuscuJoskelet Disord,2011, 12: 197-200

10.Pomonis JD, Bowel JM, Goushall SL,et al. Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain. Pain, 2005, 114 (3):339-346

11.Rogart JN. Barrach HJ Chichester CO. ArticuJar collagen degradalioa in the Hulth-Telhag model of osteoaritis. Osteoarthritis Cartilage, 1999,7 (6):539-547

12.Teeple E,Jay GD,Elsaid KA,et al. Animal morlels of osteoarthritis:challenges of model selection and analysis.AAPS J,2013, 15 (2):438-446