前言

高脂血癥(hyperlipidemia)是一種全身性疾病，通常是指血中總膽固醇和（或）甘油三酣過(guò)高。選擇合適的動(dòng)物模型是研究高脂血癥的關(guān)鍵。一般而言，選用高脂血癥模型的動(dòng)物，應該在血漿脂蛋白構成、肝臟膽固醇及脂蛋白代謝等方面，與人類(lèi)代謝特征極為相近。具體表現為：第一，總膽固醇合成噩中由肝臟合成的量越小越好；第二，增加飲食中膽固醇含量不會(huì )引起膽汁酸合成增加、不擴充膽固醇代謝池、不抑制低密度脂蛋白受體活性、不完全抑制肝膽固醇的合成；第三，高脂飲食可以誘導高甘油三酣血癥。

由于小鼠的基因修飾技術(shù)已經(jīng)成熟，基于基因修飾動(dòng)物模型在疾病研究中的優(yōu)勢，高膽固醇血癥基因修飾小鼠的廣泛應用，大大推進(jìn)了代謝性心血管病的科學(xué)進(jìn)展。然而，小鼠和人類(lèi)在脂代謝方面有巨大的差異，例如血漿脂蛋白譜不同、對食物反應性不同、代謝酶表達不同、甘油三酣代謝不同對降脂藥反應不同等。隨著(zhù)研究的深入和擴展，急需尋找開(kāi)發(fā)與人類(lèi)脂代謝更為接近的動(dòng)物。從成 本、繁殖速度、實(shí)驗操作、與人類(lèi)相似性、基因修飾技術(shù)、倫理學(xué)等方面綜合分析，金黃地鼠、家兔、小型豬是適合用于高脂血癥及其并發(fā)癥研究的動(dòng)物。

部分造模方法

使用動(dòng)物：家兔、大鼠、小鼠、小型豬、地鼠

【造模機制】：

長(cháng)期喂飼高脂飲食，增加膽固醇和甘油三酯的攝入量，增加血漿富含膽固醇和富含甘油三酯脂蛋白，是高脂血癥模型的造模機制。還有一些特殊的高脂血癥模型，如：靜脈注射Triton WR-1339可以抑制LPL活性，形成一過(guò)性高甘油三酯血癥；橄欖油灌胃或脂肪乳靜脈注射，也能形成一過(guò)性高甘油三酯血癥。誘導糖尿病后，一般伴有高甘油三酯血癥。

【造模方法】：

1.高脂飲食喂飼法  高脂飲食的組成和制作工藝，及喂飼方法在制備高脂血癥模型時(shí)起到了關(guān)鍵作用。目前主要有兩種飼料：合成飼料和混合飼料。因為天然物質(zhì)混合飼料無(wú)法完全具備動(dòng)物所需全部營(yíng)養成分和能量需求，質(zhì)量無(wú)法控制，合成飼料已經(jīng)成為國際上公認和通用的誘導高脂血癥的飼料。合成飼料通過(guò)能量比添加各種營(yíng)養成分，不同配方能夠精確地提供動(dòng)物能最需求，使得實(shí)驗對照更加嚴格，如Research Diets Inc．標準“西方飲食”（膽固醇0.15％，脂肪21％，http:// www.researchdiets.com/opensource-diets/stock-diets/western-diets)。國內主要以混合飼料的基礎飼料為主，再添加豬油和膽固醇來(lái)誘導高脂血癥，混合后直接喂飼粉料排除了加工過(guò)程的不確定因素，效果較好。由于進(jìn)食量以及能量消耗對飲食誘導的動(dòng) 物模型影響非常大，所以造模和實(shí)驗過(guò)程中這兩方面的嚴格控制都是必要的，需要保持飼養環(huán)境的一致性需要代謝籠來(lái)測定動(dòng)物的代謝指標。

2.Triton WR-1339尾靜脈注射法  此法一般用于小鼠、大鼠和地鼠，Triton WR-1339是表面活性劑，給予一次性尾靜脈注射800mg/kg，血漿甘油三酯線(xiàn)性上升，至2小時(shí)達到高峰。該方法對動(dòng)物本身?yè)p傷較大，一般誘導后不再用于別的實(shí)驗。

3.橄欖油灌胃法和脂肪乳靜脈注射法  一般根據動(dòng)物種類(lèi)，如小鼠和大鼠，這兩種方法均可使用。家兔一般用靜脈注射脂肪乳，小型豬一般用橄欖油灌胃，而地鼠灌胃比較方便，靜脈注射需要特殊部位。橄欖油一般根據動(dòng)物的胃容量，適當給予灌胃，不同動(dòng)物血漿甘油三酯水平高峰時(shí)間基本都在3~5小時(shí)。靜脈注射一般用20％~30％脂肪乳，按體重8~10倍的體積量，不同動(dòng)物都基本在2~4小時(shí)血漿甘油三酯水平降到正常范圍。

【模型特點(diǎn)】：

通過(guò)飲食誘導高脂血癥的模型，最大的特點(diǎn)是種屬差異性。大鼠和小鼠幾乎無(wú)法通過(guò)飲食誘導高甘油三酯血癥，這與它們的脂代謝特點(diǎn)有關(guān)。飲食誘導高膽固醇血癥時(shí)，由于小鼠、大鼠主要引起肝臟LDLr表達上調，膽汁合成增加而增加排除，所以膽固醇增高不明顯，且主要是HDL膽固醇增加。

地鼠是一類(lèi)特殊的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，不但外形像小豬一樣肥胖，其脂代謝特征也像小豬一樣接近人類(lèi)。地鼠對飲食的反應性和人類(lèi)極其相似，對高脂飲食非常敏感，膽固醇吸收快，甘油三酯水平可快速升高。喂飼地鼠高膽固醇(2％ w/w)高脂肪飲食(15％ w/w)，4周血漿膽固醇可以達到1000mg/dl，甘油三酯可以達到1000mg/dl。如果單喂飼高脂肪飲食(15％ w/w)，4周血漿甘油三酯可以達到600mg/dl，而膽固醇無(wú)明顯上升。地鼠喂飼高果糖(15％ w/w)飲食能夠引起胰島素抵抗和輕度高甘油三酯血癥。

家兔是最早用于高脂血癥模型的動(dòng)物，由于是草食性動(dòng)物，外源性膽固醇吸收率較高，但膽固醇毒性耐受力差，一般給予膽固醇量不宜過(guò)高(0.5％ w/w)，添加脂肪用植物油（如玉米油5％~10％ w/w)，不能用動(dòng)物油。小型豬心血管系統在生理和解剖方面與人類(lèi)較為相似，尤其冠狀動(dòng)脈循環(huán)在解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)方面與人類(lèi)極為相似，對高脂飲食較其他動(dòng)物更為敏感，反應與人類(lèi)也很相似，故豬是研究高脂血癥的理想動(dòng)物模型。鵪鶉在高脂飲食誘導的第2~4周血脂出現明顯升高，第6~8周出現明顯的動(dòng)脈硬化病變，但該類(lèi)動(dòng)物病變的局部解剖 結構和膽固醇代謝情況與人類(lèi)有較大區別，故不常用。

【模型評估和應用】：

高脂血癥模型中，大動(dòng)物（如猴、小型豬、犬等）的生理、病理過(guò)程最接近人類(lèi)，但使用這些動(dòng)物代價(jià)過(guò)高，時(shí)間太長(cháng)，且動(dòng)物來(lái)源有限。大鼠、小鼠、家兔、地鼠應用比較廣泛，技術(shù)方法成熟，價(jià)廉易養，遺傳背景明確，實(shí)用性強。綜合比較各種動(dòng)物，地鼠是這一類(lèi)模型的理想實(shí)驗對象。

Triton WR-1339誘導、橄欖油灌胃和脂肪乳靜脈注射通常用來(lái)分析甘油三酯代謝情況。由于Triton WR-1339是LPL的抑制劑，所以通過(guò)其抑制血漿甘油三酯的降解，血漿中甘油三酯的增加完全來(lái)自于肝臟分泌的VLDL，所以是判斷VLDL分泌速率的標準方法。橄欖油灌胃可以通過(guò)觀(guān)察血漿甘油三酯的變化過(guò)程，判斷脂質(zhì)吸收和總清除速率的快慢，對甘油三酯的總的代謝能力有一個(gè)認識。脂肪乳靜脈注射則可以判斷甘油三酯的凈清除率快慢。

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