前言

人類(lèi)缺血性心臟病包括心絞痛和心肌梗死，并且會(huì )發(fā)生心肌纖維化和心衰。導致心肌缺血的最常見(jiàn)原因是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化基礎上，冠狀動(dòng)脈痙攣或阻塞導致心肌缺血缺氧或壞死，即冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病。它不僅在發(fā)達國家常見(jiàn)，在我國也呈逐年增長(cháng)趨勢，近年來(lái)成為我國死亡率前兩位的疾病之一。針對冠心病的藥物評價(jià)，一直沒(méi)有很方便適用的動(dòng)物模型，主要因為存在一些不好解決的困難。首先，手術(shù)誘發(fā)類(lèi)的模型，技術(shù)難度大，特別在小動(dòng)物上操作的一致性不好控制，而大動(dòng)物對于藥物評價(jià)不是很便利，小動(dòng)物同時(shí)還存在心電監控等專(zhuān)業(yè)儀器的限制。另外，人類(lèi)心血管系統特點(diǎn)以及在某些環(huán)境因素（如應激）下發(fā)病的特點(diǎn)，在常用的小動(dòng)物模型上都很難模仿，現有模型和人類(lèi)疾病的實(shí)際情況差距很大。盡可能模擬人類(lèi)疾病的病因和病理機制，為探求缺血性心臟病的防治措施提供很好的研究平臺，是這類(lèi)模型研究的發(fā)展方向。

冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病動(dòng)物模型通常用兩類(lèi)方法進(jìn)行制作。第一，通過(guò)阻塞或狹窄冠狀動(dòng)脈血管來(lái)實(shí)現心肌缺血，目前大多數心梗動(dòng)物模型都是采用這一類(lèi)方法。第二，誘導模型動(dòng)物產(chǎn)生嚴重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，從而形成冠狀動(dòng)脈狹窄。但是，單純誘發(fā)性動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型很難進(jìn)展出嚴重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，這是由于動(dòng)物的動(dòng)脈粥樣硬化病變主要產(chǎn)生在主動(dòng)脈和近心端的大血管，冠狀動(dòng)脈很難出現病變（通常需要很長(cháng)的誘發(fā)時(shí)間）；即便模型動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈出現動(dòng)脈粥樣硬化病變，也很少出現血管狹窄、阻塞等引起的心肌缺血缺氧或壞死的癥狀產(chǎn)生。然而，隨著(zhù)新技術(shù)和新動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)，一些基因修飾或缺陷動(dòng)物模型則能夠產(chǎn)生足以引起心梗發(fā)生的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變，如WHHL家兔心梗模型、Srbl/ApoE雙基因敲除小鼠等。

部分造模方法

使用動(dòng)物：WHHL家兔

【造模機制】：

 心肌梗死型渡邊兔(myocardial infarction-prone WHHL rabbits, WHHLMI)是在有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化傾向WHHL家兔的基礎上通過(guò)不斷人工挑選血漿膽固醇水平較高、冠脈粥樣硬化病變嚴重、病變組成主要有巨噬細胞和泡沫細胞的后代中挑選并繁育而成。因此，WHHLMI家兔比WHHL家兔的冠脈在相對較短的時(shí)期更容易進(jìn)展出嚴重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變，最終導致冠脈狹窄和心肌梗死的發(fā)生。WHHLMI品系家兔在2月齡開(kāi)始有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生，在30月齡心肌梗死出現率可達97%。而WHHLMI家兔的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變組成也與WHHL家兔不同， WHHLMI家兔冠狀動(dòng)脈病變主要由泡沫細胞和炎細胞組成，比WRHLMI家兔主要由纖維成分組成的病變更加不穩定，從而更易造成心肌梗死的發(fā)生。

【造模方法】：

普通飼料飼喂就可出現高膽固醇血癥，2月齡即可出現冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，10月齡和20月齡冠狀動(dòng)脈狹窄發(fā)生率分別為70％和90%（圖5-5)。

【造模特點(diǎn)】：

通過(guò)在心梗傾向WHHL家兔上多年篩選和培育，與WHHL家兔的冠狀動(dòng)脈纖維病變有所不同。WHHLMI家兔的冠狀動(dòng)脈斑塊與人類(lèi)易損斑塊(vulnerable plaque)非常相似，典型的病變是由薄纖維帽覆蓋一個(gè)大的脂核構成，其中包含鈣化點(diǎn)和大量巨噬細胞。此外，其斑塊病理結構還包括：斑塊內出血、鈣化結節、內皮層剝脫和纖維性病變。WHHLMI家兔累積心梗發(fā)生率在30月齡時(shí)達到97%，而WHHLMI家兔的心梗90％以上是由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的。當心梗發(fā)生時(shí)，通過(guò)ECG 能觀(guān)察到WHHLMI家兔與人類(lèi)相似的ST段抬高現象，但是典型ECG改變和心梗發(fā)生并不完全一致。雖然WHHLMI家兔嚴重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變能夠引起冠脈狹窄和心梗發(fā)生，但是典型的斑塊破裂在這種動(dòng)物模型上仍然不易觀(guān)察到，可能由于WHHLMI家兔缺乏導致易損斑塊破裂的其他因素，如環(huán)境、心理壓力、高血壓等。

【模型來(lái)源】：

WHHLMI家兔在日本神戶(hù)大學(xué)大學(xué)院醫學(xué)研究科附屬實(shí)驗動(dòng)物設施(http://www.med.kobe~u.ac.jp/iea)保種、繁育。

【模型評估和應用】：

 WHHLMI家兔幾乎能夠很好地模擬人類(lèi)心梗的發(fā)生，是研究冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變形成、心肌缺血、心梗的有力工具，也為新治療手段和藥物研究提供了更為接近于人類(lèi)的動(dòng)物模型。斑塊破裂和急性冠狀動(dòng)脈綜合征也可能通過(guò)別的干預因素的介入在該動(dòng)物模型上實(shí)現。

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