前言

脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類(lèi)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調，肝細胞內脂肪堆積過(guò)多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來(lái)迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴重威脅國人的健康。根據病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性?xún)纱箢?lèi)。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點(diǎn)。酒精性脂肪肝動(dòng)物模型以飲食誘導為主，酒精可使動(dòng)物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對小葉中心肝細胞的氧供，引起該區域的肝細胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動(dòng)物模型應與人類(lèi)脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過(guò)程有相對明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡(jiǎn)便易行、對實(shí)驗人員無(wú)害、造模停止后病變逆轉緩慢，便于進(jìn)行藥物干預試驗等特點(diǎn)。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動(dòng)物種屬成功地建立了脂肪肝動(dòng)物模型，這些動(dòng)物模型為明確脂肪肝發(fā)病機制、篩選藥物等基礎和臨床研究提供了很好的實(shí)驗工具。

FLD動(dòng)物模型主要分為四大類(lèi)：自發(fā)性模型，基因修飾動(dòng)物模型，飲食、藥物或毒物誘導模型，復合模型（聯(lián)合應用基因模型和營(yíng)養模型）。它們在不同的層面發(fā)揮作用，但最終主要是通過(guò)使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。

部分造模方法

使用動(dòng)物：大鼠、小鼠

【造模方法】：

膽堿蛋氨酸缺乏(methionine­choline-deficient,MCD)飲食常用來(lái)誘導經(jīng)典的NAFLD動(dòng)物模型。MCD飲食富含碳水化合物(40%)和脂肪(10%），但缺乏參與肝細胞脂肪酸β氧化和合成極低密度脂蛋白的蛋氨酸和膽堿，用于喂養的嚙齒類(lèi)動(dòng)物，如大鼠和小鼠。

高脂飲食(high fat diet,HFD)模型：使用HFD（碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)分別占總熱最的52%、30％和18%）飼養大鼠、豚鼠、家兔、犬等均可誘發(fā)NAFLD。

全胃腸外營(yíng)養(total parenteral nutrition,TPN)模型：成年大鼠深靜脈（如上腔靜脈）插管，連接輸液泵將非蛋白營(yíng)養液（如高葡萄糖加氨基酸的高營(yíng)養液體或葡萄糖加脂肪乳）持續滴注。

Tsukamato-French大鼠模型：1984年，Tsukamato­French等給大鼠手術(shù)植入胃管，持續注入含乙醇的液體食料維持大鼠血中200~300mg/dl的乙醇濃度，造模3個(gè)月，或同時(shí)以熱量固定，含少量玉米油(4.9％熱量）液體食料持續胃管飼養30天。

乙醇灌胃模型：在喂養固體飼料的同時(shí)每日乙醇灌胃(11~12g/kg)大鼠4周，也可導致與Tsukamato-French方法相似的肝組織學(xué)病變。用高度白酒(6℃左右）每日灌胃一次(5ml/100g)，給予營(yíng)養缺乏飼料（面粉、次粉、草粉、豆粉，按2 : 1 : 1 : 1 比例配方，另加少量豆油及食鹽），于每晚禁食至次日上午空腹灌胃后再喂飼料，連續75天即可產(chǎn)生酒精性脂肪肝。灌胃亦可使用白酒、玉米油、吡唑混合液（白酒8~12g/kg，玉米2g/kg，吡唑24mg/kg), 造模時(shí)間為12周。

【模型特點(diǎn)】：

MCD模型：簡(jiǎn)便易行，但發(fā)病及其程度與鼠的性別、品系、種類(lèi)有關(guān)，飼養小鼠1~2周即有明顯的肝脂肪變，2周后發(fā)生肝臟壞死性炎癥繼而出現竇周和中央靜脈周?chē)w維化，伴血清轉氨酶顯著(zhù)升高和肝臟內脂質(zhì)氧化酶基因表達上調；飲食飼養Sprague Dawley大鼠則進(jìn)展慢，在造模2周出現肝脂肪變和氧化應激，5周時(shí)出現肝臟炎癥壞死伴轉氨酶輕度升高，12周出現肝纖維化。MCD飲食喂飼鼠肌肉和軀體脂肪含量減少伴體重下降，造模4周后外周組織對胰島素敏感可出現低血糖。

HFD模型：造模4周出現散在性肝脂肪變，8周呈現單純性脂肪肝，12周為脂肪性肝炎，16周肝臟炎癥壞死程度加劇伴竇周纖維化，24周脂肪變和炎癥略減輕，但纖維化加劇，甚至出現間隔纖維化。大鼠腹部?jì)扰K脂肪增多，外周血游離脂肪酸和總膽固醇進(jìn)行性升高，伴門(mén)靜脈內毒素血癥、肝細胞線(xiàn)粒體損傷、氧應激脂質(zhì)過(guò)氧化損傷以及肝臟庫 普弗細胞激活等現象，并且有胰島素抵抗，但體重和血液TG增加不明顯，

TPN模型：當營(yíng)養液中非蛋白能量占33％以上或總攝入量占總熱量的83％以上時(shí)，1周后大鼠肝臟即有明顯的脂肪變性。若使用高葡萄糖和氨基酸的高營(yíng)養液體增加至所需非蛋白質(zhì)能量的146%［相當于350非蛋白質(zhì)卡/(kg·d)］和335% 氮需要量［相當于2.7g氨基酸氮/(kg·d) ],1/2天即出現肝大，2天后肝糖原、脂肪增多。至第4天肝臟脂肪增加4倍，伴隨肝內必需脂肪酸缺乏逐漸加重。

乙醇灌胃模型：動(dòng)物體重增長(cháng)緩慢，飲食量明顯下降，大部分動(dòng)物會(huì )出現大便溏泄。病理組織學(xué)可見(jiàn)肝細胞水腫，呈氣球樣變，胞質(zhì)內廣泛出現大小不等的圓形脂肪滴，并可見(jiàn)嗜酸性規則或不規則小體形成，即乙醇性玻璃小體。匯管區炎癥細胞浸潤明顯，并可見(jiàn)膠原纖維增生，肝竇內皮細胞腫脹。

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