前言

脂肪肝(fatty liver disease,FLD)是指由于各種原因引起的肝臟脂肪代謝障礙，脂類(lèi)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡失調，肝細胞內脂肪堆積過(guò)多的病變。脂肪肝的發(fā)病率近年來(lái)迅速上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，正嚴重威脅國人的健康。根據病因，脂肪肝可分為非酒精性和酒精性?xún)纱箢?lèi)。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)發(fā)病機制目前尚未明確，治療上也缺乏有效措施，是目前研究的重點(diǎn)。酒精性脂肪肝動(dòng)物模型以飲食誘導為主，酒精可使動(dòng)物肝臟氧消耗率增高，增加血竇血的氧消耗，從而減少對小葉中心肝細胞的氧供，引起該區域的肝細胞退化與壞死，并發(fā)生脂肪變性。理想的脂肪肝動(dòng)物模型應與人類(lèi)脂肪性肝病的特征相似，即病變發(fā)展過(guò)程有相對明顯的分期，從單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化至肝硬化，并且應具有模型形成率高、死亡率低、造模方法簡(jiǎn)便易行、對實(shí)驗人員無(wú)害、造模停止后病變逆轉緩慢，便于進(jìn)行藥物干預試驗等特點(diǎn)。目前已經(jīng)在大鼠、沙鼠、小鼠、家兔和豬等動(dòng)物種屬成功地建立了脂肪肝動(dòng)物模型，這些動(dòng)物模型為明確脂肪肝發(fā)病機制、篩選藥物等基礎和臨床研究提供了很好的實(shí)驗工具。

FLD動(dòng)物模型主要分為四大類(lèi)：自發(fā)性模型，基因修飾動(dòng)物模型，飲食、藥物或毒物誘導模型，復合模型（聯(lián)合應用基因模型和營(yíng)養模型）。它們在不同的層面發(fā)揮作用，但最終主要是通過(guò)使肝臟脂肪輸入（合成或攝入）增加或輸出（清除）減少的原理制成。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模方法】：

聯(lián)合使用基因修飾和營(yíng)養因素可產(chǎn)生更符合人類(lèi)NAFLD發(fā)病規律的動(dòng)物模型， 如：ob/ob小鼠＋MCD飲食、db/db小鼠＋MCD飲食、Abcb11小鼠＋MCD飲食、ApoE-/-小鼠＋HFD、PPARα-/-小鼠＋MCD飲食等。

【模型特點(diǎn)】：

復合模型均可產(chǎn)生胰島素抵抗、肥胖以及脂肪性肝炎和纖維化。其中db/db小鼠＋MCD飲食模型比ob/ob小鼠＋MCD飲食模型炎癥及細胞周剛纖維化更嚴重，病變出現時(shí)間明顯縮短，并且伴肥胖、高胰島素血癥及高瘦素血癥文PPARα-/-小鼠經(jīng)MCD飲食誘導后出現較對照組更顯著(zhù)的NAFLD表現。

【模型評估和應用】：

現有動(dòng)物模型的病理改變和發(fā)病機制因造模方法不同而迥異，尚無(wú)一種模型能全面顯示人類(lèi)FLD病理改變和病理生理的過(guò)程?；蛐揎椖Ｐ椭谢蚋淖兡軌蛞鹬敬x紊亂和氧化應激，但人類(lèi)NAFLD主要與遺傳易感性和胰島素抵抗有關(guān)，并且基因修飾易于產(chǎn)生HAC和HCC，可能更適合研究NAFLD相關(guān)HCC的機制。由于至今沒(méi)有闡明過(guò)多攝入食物是如何引起脂肪肝，也不清楚食物中何種成分最容易引起肥胖和脂肪肝，并且很難控制人類(lèi)混合存在的調節能量代謝的所有遺傳和環(huán)境因素。因此，調控動(dòng)物模型的食物構成和食物攝入是研究飲食在肥胖相關(guān)脂肪肝的較好方法。然而，不同品種、年齡和性別的嚙齒動(dòng)物對飲食誘導的肥胖和脂肪肝存在著(zhù)一定差異，如MCD模型的嚴重程度及其進(jìn)展速度依賴(lài)于實(shí)驗動(dòng)物的性別、品系和種類(lèi)。復合模型最大程度地模擬了人類(lèi)NAFLD的復雜性，病理變化顯著(zhù)，是一種極具潛力的模型。

研究者應根據研究目的、技術(shù)熟練程度和所在實(shí)驗室的條件，選擇合適的動(dòng)物模型，所選動(dòng)物模型應與研究目的相符，且模型的復制率高，如上述ob/ob和db/db小鼠是實(shí)驗室常用的研究代謝相關(guān)疾病的工具鼠，應用廣泛，容易獲得。還應通過(guò)純系動(dòng)物的培養及營(yíng)養飲食配方的改良等不斷改良造模方法，并及時(shí)將新技術(shù)、新方法與新指標用于動(dòng)物實(shí)驗。

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