前言

肝纖維化(liver fihrosis)肝硬化(liver cirrhosis)是慢性肝病演變中一個(gè)連續進(jìn)展的過(guò)程，臨床上難以將兩者截然分開(kāi)。肝纖維化是病理學(xué)上的概念，而肝硬化是一種慢性疾病的臨床診斷名稱(chēng)。兩者的區別在于臨床上肝纖維化沒(méi)有特定的癥狀和體征，而肝硬化有臨床診斷和輔助檢查的診斷指標，以肝功能損害和門(mén)脈高壓癥(portal hyperteasion)為主要表現，并有多系統受累，晚期常出現上消化道出血、肝性腦病、繼發(fā)性感染。肝硬化的發(fā)生發(fā)展必須經(jīng)過(guò)三個(gè)基本環(huán)節：肝細胞反復炎癥和壞死肝纖維化的形成、生成肝細胞再生結節，形成假小葉，逐漸喪失功能。病理組織學(xué)上有廣泛的肝細胞壞死、殘存肝細胞結節性再生、結締組織增生與纖維間隔形成，導致肝小葉結構破壞和假小葉形成， 肝臟逐漸變形、變硬而發(fā)展為肝硬化。理想的肝硬化動(dòng)物模型應具有人類(lèi)肝硬化的基本形態(tài)特征，病理改變呈階段性進(jìn)展，且造模方法簡(jiǎn)單、成功率高、重現性好、動(dòng)物死亡率低等特點(diǎn)。由于肝硬化病因的多樣性、動(dòng)物和人的種屬差異等，盡管?chē)鴥韧鈱W(xué)者已經(jīng)建立了一些比較成熟的肝硬化動(dòng)物模型，包括化學(xué)性、酒精性、免疫性、膽汁淤積性和血吸蟲(chóng)性等肝硬化模型，但每種模型的致病因素不同，產(chǎn)生肝硬化的具體機制、穩定性、重復性以及與人患病過(guò)程相似程度等也都不盡相同，迄今仍缺乏理想的肝硬化動(dòng)物模型。

部分造模方法

使用動(dòng)物：小鼠

【造模機制】：

通過(guò)基因修飾使肝細胞增殖與凋亡、肝星狀細胞(hepatic stellate cells,HSC)活化、細胞外膠原合成與沉積異常。

【模型特點(diǎn)】：

TGF-β1轉基因小鼠在肝臟特異性地過(guò)表達TGF-β1，啟動(dòng)HSC的活化，促進(jìn)細胞外基質(zhì)的合成，導致肝纖維化的發(fā)生。PDGF轉基因小鼠肝臟內過(guò)量PDGF能夠上調TGF-β1促進(jìn)HSC活化，并引起細胞外膠原異常沉積。肝臟特異性Bcl-xL敲除(Bcl-xL-/-)小鼠會(huì )引起肝細胞的待續凋亡，產(chǎn)生肝纖維化。磷脂轉運體B4敲除(Abcb4-/-即Mdr2-/-）小鼠會(huì )因膽汁內缺乏磷脂，引起肝管和膽管的非毒素性損傷，導致慢性膽管炎和膽汁性肝硬化。

【模型評估和應用】：

基因修飾小鼠為研究肝纖維化、肝硬化的發(fā)展過(guò)程帶來(lái)了突破性的進(jìn)展，但每種動(dòng)物的表型究竟代表了肝纖維化、肝硬化的何種因素及各種基因型間的聯(lián)系還不明確。

參考文獻：

1.孫敬方．動(dòng)物實(shí)驗方法學(xué)．北京：人民衛生出版社，2001

2.施新猷．現代醫學(xué)實(shí)驗動(dòng)物學(xué)．北京：人民軍醫出版社，2000

3.郭花，薛揮．肝硬化動(dòng)物模型研究進(jìn)展. 中國比較醫學(xué)雜志，2006, 16 (8):499-501

4.Hayashi H, Sakai T. Animal models for the study ofliver fibrosis: new insights from knockout mouse models. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011, 300 (5): G729-738

5.Liu Y, Meyer C, Xu C, et al. Animal models of chronic Liver diseases. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2013, 304 (5):G449-468