化療殺死癌細胞。然而，這些細胞的死亡方式與之前的理解有所不同。由Thijn Brummelkamp領(lǐng)導的荷蘭癌癥研究所的研究人員，發(fā)現了一種癌細胞死亡的全新機制：與Schlafen11基因有關(guān)。Brummelkamp表示：“這是一個(gè)非常意外的發(fā)現。癌癥患者已經(jīng)接受了近一個(gè)世紀的化療，但這種細胞死亡途徑從未被觀(guān)察到。需要進(jìn)一步研究這種機制在患者中的發(fā)生地點(diǎn)和時(shí)間。這一發(fā)現最終可能對癌癥患者的治療產(chǎn)生影響。”他們在《科學(xué)》雜志上發(fā)表了這一研究成果。

許多癌癥治療方法會(huì )破壞細胞DNA。經(jīng)過(guò)過(guò)多無(wú)法修復的損傷后，細胞會(huì )啟動(dòng)自我毀滅的程序。高中生物課告訴我們，蛋白質(zhì)p53負責這一過(guò)程。p53修復受損的DNA，但當損傷過(guò)于嚴重時(shí)，它會(huì )啟動(dòng)細胞自殺程序。這防止了失控的細胞分裂和癌癥的形成。

驚訝：未解之謎

這聽(tīng)起來(lái)像是一個(gè)萬(wàn)無(wú)一失的系統，但現實(shí)更為復雜。Brummelkamp說(shuō)：“在超過(guò)一半的腫瘤中，p53不再起作用。關(guān)鍵角色p53不在那兒發(fā)揮作用。那么，為什么在你用化療或放療損傷它們的DNA時(shí)，沒(méi)有p53的癌細胞仍然會(huì )死亡呢？令我驚訝的是，這竟然是一個(gè)未解之謎。”

圖片信息：結腸癌患者的類(lèi)器官，接受化療（右）和未接受化療依托泊苷治療。這種治療會(huì )導致DNA損傷和蛋白質(zhì)合成減少。這會(huì )觸發(fā)應激信號，導致細胞死亡。橙色：DNA損傷標記。綠色：蛋白質(zhì)合成標記。

他的研究小組與同事Reuven Agami的團隊合作，發(fā)現了細胞在DNA損傷后死亡的一種全新方式。在實(shí)驗室中，他們對經(jīng)過(guò)精細修改DNA的細胞進(jìn)行了化療。Thijn說(shuō)：“我們正在尋找一種能夠讓細胞在化療中存活的基因變異。我們小組在選擇性關(guān)閉基因方面有豐富的經(jīng)驗，這在這里得到了完美的應用。”

細胞死亡的新關(guān)鍵角色

通過(guò)關(guān)閉基因，研究小組發(fā)現了一條由Schlafen11（SLFN11）基因主導的全新細胞死亡途徑。首席研究員Nicolaas Boon說(shuō)：“在DNA損傷的情況下，SLFN11會(huì )關(guān)閉細胞的蛋白質(zhì)工廠(chǎng)——核糖體。這會(huì )導致這些細胞產(chǎn)生巨大壓力，從而導致其死亡。我們發(fā)現的新途徑完全繞過(guò)了p53。”

SLFN11基因在癌癥研究中并不陌生。在對化療無(wú)反應的患者腫瘤中，它通常處于非活性狀態(tài)。Thijn說(shuō)：“我們現在可以解釋這一聯(lián)系了。當細胞缺乏SLFN11時(shí)，它們在DNA損傷后不會(huì )以這種方式死亡。細胞會(huì )存活，癌癥也會(huì )持續存在。”

對癌癥治療的影響

“這一發(fā)現揭示了許多新的研究問(wèn)題，這通常是基礎研究中的情況，”Thijn說(shuō)。“我們在實(shí)驗室培養的癌細胞中證明了我們的發(fā)現，但仍有許多重要問(wèn)題需要解答：這種途徑在患者中的發(fā)生地點(diǎn)和時(shí)間？它如何影響免疫療法或化療？它是否影響癌癥治療的副作用？如果這種細胞死亡形式在患者中也起到重要作用，這一發(fā)現將對癌癥治療產(chǎn)生重大影響。這些都是需要進(jìn)一步研究的重要問(wèn)題。”

一個(gè)接一個(gè)地關(guān)閉基因

人類(lèi)有成千上萬(wàn)個(gè)基因，其中許多基因的功能我們尚不清楚。為了確定基因的作用，研究員Thijn Brummelkamp開(kāi)發(fā)了一種使用單倍體細胞的方法。這些細胞每個(gè)基因只有一個(gè)副本，而不像我們體內的常規細胞含有兩個(gè)副本。在基因實(shí)驗中處理兩個(gè)副本可能具有挑戰性，因為變化（突變）通常只發(fā)生在其中一個(gè)副本上。這使得觀(guān)察這些突變的效果變得困難。

多年來(lái)，Brummelkamp與其他研究人員一起，使用這種多功能方法揭示了許多在疾病中至關(guān)重要的過(guò)程。例如，他的小組最近發(fā)現，細胞可以通過(guò)一種不同于先前已知的方式制造脂質(zhì)。他們揭示了包括致命的埃博拉病毒在內的某些病毒如何進(jìn)入人體細胞。他們深入研究了癌細胞對特定療法的抵抗機制，并識別出對免疫系統起制動(dòng)作用的蛋白質(zhì)，這對于癌癥免疫療法非常重要。在過(guò)去的幾年里，他的團隊發(fā)現了兩種隱藏了四十年的酶，這些酶對于肌肉功能和大腦發(fā)育至關(guān)重要。

雜志：Science

DOI：10.1126/science.adh7950