自20世紀60年代遺傳密碼首次被破譯以來(lái)，基因就像一本可以解讀的“開(kāi)放的書(shū)”。通過(guò)將染色體中的序列解讀為線(xiàn)性排列的字母串，就像小說(shuō)中的句子一樣，我們可以識別基因組中的基因，并了解基因序列的變化。

這種線(xiàn)性生命法則一直被認為適用于所有生命形式——從人類(lèi)到細菌。

然而，哥倫比亞大學(xué)的研究人員通過(guò)一項新研究表明，細菌打破了這一法則。它們可以創(chuàng )造出自由漂浮且短暫存在的基因，這暗示著(zhù)類(lèi)似的基因可能存在于我們的基因組之外。

“這一發(fā)現顛覆了我們對染色體包含細胞生成蛋白質(zhì)全部指令的認知，”哥倫比亞大學(xué)瓦杰洛斯醫學(xué)院的生物化學(xué)與分子生物學(xué)副教授塞繆爾·斯特恩伯格（Samuel Sternberg）說(shuō)，他與醫學(xué)院的學(xué)生斯蒂芬·唐共同領(lǐng)導了這項研究。

“我們現在知道，至少在細菌中，基因組中可能還存在其他未保存的指令，但這些指令對于細胞的生存仍然至關(guān)重要。”

“震撼”和“外星生物學(xué)”

幾個(gè)月前，當這篇論文首次以預印本形式出現時(shí)，科學(xué)界的反應已經(jīng)成為新聞。在《自然》新聞的報道中，科學(xué)家們將這一發(fā)現形容為“外星生物學(xué)”、“令人震驚”和“難以置信”。

“這一發(fā)現一次次讓我們感到不可思議，”唐說(shuō)，“隨著(zhù)這個(gè)機制逐漸清晰，我們從懷疑轉為驚嘆。”

細菌與病毒之間的斗爭已經(jīng)持續了數億年，病毒試圖將其DNA注入細菌基因組中，而細菌則發(fā)明了諸如CRISPR之類(lèi)的巧妙方法來(lái)抵御入侵。許多細菌的防御機制尚未被充分研究，但這些機制可能為新型基因組編輯工具的開(kāi)發(fā)提供線(xiàn)索。

斯特恩伯格和唐選擇研究了一種特殊的細菌防御系統：該系統涉及一個(gè)功能未知的RNA片段和一種逆轉錄酶，這是一種能夠從RNA模板合成DNA的酶。通常情況下，細菌中的防御系統會(huì )切割或降解入侵的病毒DNA，“所以通過(guò)DNA合成來(lái)防御基因組的想法令我們感到困惑，”唐解釋道。

自由漂浮的基因

為了弄清這種特殊防御機制的工作原理，唐首先創(chuàng )造了一種新技術(shù)，以識別由逆轉錄酶生成的DNA。他發(fā)現的DNA很長(cháng)，但重復性很高，包含了防御系統RNA分子中短序列的多個(gè)副本。

然后他意識到，這部分RNA分子會(huì )折疊成一個(gè)環(huán)形，而逆轉錄酶會(huì )在這個(gè)環(huán)形上反復運行，從而生成重復的DNA。“這就像你本想復印一本書(shū)，但復印機卻不停地打印同一頁(yè)，”斯特恩伯格解釋說(shuō)。

研究人員最初認為實(shí)驗可能出了問(wèn)題，或者酶在制造錯誤的DNA，而這些DNA毫無(wú)意義。

“此時(shí)斯蒂芬進(jìn)行了巧妙的分析，發(fā)現這個(gè)DNA分子實(shí)際上是一個(gè)完全功能正常的、自由漂浮的短暫基因，”斯特恩伯格說(shuō)道。

研究人員發(fā)現，這個(gè)基因編碼的蛋白質(zhì)是細菌抗病毒防御系統的關(guān)鍵組成部分。病毒感染會(huì )觸發(fā)這種蛋白質(zhì)（研究人員將其命名為Neo）的生成，Neo能阻止病毒復制并防止其感染鄰近的細胞。

人類(lèi)的染色體外基因？

如果類(lèi)似的基因被發(fā)現自由漂浮在高等生物的細胞中，“那將會(huì )是一項顛覆性的發(fā)現，”斯特恩伯格表示。“可能存在一些基因或DNA序列，它們并不存在于人類(lèi)23條染色體中的任何一條上。也許它們只在特定環(huán)境、特定發(fā)育階段或遺傳背景下生成，但卻提供了我們正常生理活動(dòng)所依賴(lài)的重要編碼信息。”

斯特恩伯格的實(shí)驗室目前正在使用唐的方法，尋找由逆轉錄酶生成的人類(lèi)染色體外基因。

在人類(lèi)基因組中，存在數千個(gè)逆轉錄酶基因，其中許多的功能尚未被發(fā)現。“還有許多空白需要填補，可能會(huì )揭示更多有趣的生物學(xué)現象，”斯特恩伯格說(shuō)道。

基因編輯的新源泉

盡管利用CRISPR技術(shù)的基因療法已在臨床試驗中應用，但CRISPR并非完美無(wú)缺。

將CRISPR與逆轉錄酶結合的新技術(shù)，為基因工程師提供了更強大的工具。“逆轉錄酶使得你能夠在CRISPR切割位點(diǎn)寫(xiě)入新的信息，而這是單靠CRISPR無(wú)法實(shí)現的，”唐解釋說(shuō)，“但目前大家使用的逆轉錄酶都是幾十年前發(fā)現的。”

生成Neo的逆轉錄酶具有某些特性，可能使其成為實(shí)驗室基因編輯和開(kāi)發(fā)新型基因療法的更佳選擇。而在細菌中，還存在更多尚未被探索的神秘逆轉錄酶。

“我們認為細菌中可能蘊藏著(zhù)大量逆轉錄酶，一旦我們了解它們的運作機制，它們可能是新技術(shù)的潛在起點(diǎn)，”斯特恩伯格總結道。

雜志：Science

DOI：10.1126/science.adq0876