在我們學(xué)習新事物時(shí)，大腦中的神經(jīng)細胞（神經(jīng)元）會(huì )通過(guò)電信號和化學(xué)信號相互交流。如果同一組神經(jīng)元頻繁地一起活動(dòng)，它們之間的連接便會(huì )變得更加牢固。這一過(guò)程有助于大腦學(xué)習和記憶，被稱(chēng)為長(cháng)期增強（LTP）。

另一種形式的LTP是在大腦暫時(shí)缺氧時(shí)產(chǎn)生的——缺氧誘導的長(cháng)期增強（aLTP）。aLTP會(huì )阻斷前述過(guò)程，從而損害學(xué)習和記憶能力。因此，一些科學(xué)家認為aLTP可能與中風(fēng)等疾病中觀(guān)察到的記憶障礙有關(guān)。

沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)（OIST）及其合作伙伴對aLTP過(guò)程進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現，aLTP的維持需要依靠氨基酸谷氨酸，它觸發(fā)了神經(jīng)元和大腦血管中一氧化氮（NO）的生成。這一過(guò)程形成了正向的谷氨酸-NO-谷氨酸反饋循環(huán)。他們在《iScience》雜志發(fā)表的研究表明，aLTP的持續存在可能會(huì )阻礙大腦的記憶增強過(guò)程，并可能解釋一些患者在經(jīng)歷中風(fēng)后出現的記憶喪失。

當大腦缺氧時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸會(huì )從神經(jīng)元中大量釋放。這增加的谷氨酸導致了NO的產(chǎn)生。在aLTP期間，神經(jīng)元和大腦血管中產(chǎn)生的NO促進(jìn)了谷氨酸從神經(jīng)元的釋放。這個(gè)谷氨酸-NO-谷氨酸循環(huán)即使在大腦獲得充足氧氣后仍將繼續。

“我們希望了解缺氧如何影響大腦以及這些變化是如何發(fā)生的。”OIST前細胞和分子突觸功能單元的研究員、研究主要作者王涵瑩博士表示，“一氧化氮在大腦缺氧時(shí)參與釋放谷氨酸的作用已經(jīng)為人所知，但其具體機制尚不明確。”

圖片信息：當大腦暫時(shí)缺氧，谷氨酸水平升高時(shí)，altp過(guò)程就會(huì )被激活。如果altp維持一段時(shí)間，這劫持了記憶強化過(guò)程（ltp）的正常功能，導致記憶喪失。阻斷一氧化氮（no）合成或促進(jìn)谷氨酸釋放的分子途徑最終會(huì )阻止altp。

中風(fēng)期間，大腦缺氧可能導致失憶——近期記憶的喪失。因此，研究大腦對氧氣缺乏的反應十分重要，這可能為藥物治療提供線(xiàn)索。“如果我們能弄清楚在缺氧時(shí)這些神經(jīng)元出了什么問(wèn)題，就可能指明治療中風(fēng)患者的方向。”OIST感覺(jué)和行為神經(jīng)科學(xué)單元的科學(xué)家、前細胞和分子突觸功能單元成員帕特里克·斯托尼博士解釋說(shuō)。

科學(xué)家們將來(lái)自小鼠的大腦組織放置在模擬活體大腦環(huán)境的鹽水溶液中。通常，這種溶液是充氧的，以滿(mǎn)足大腦組織的高氧需求。然而，通過(guò)用氮氣替換氧氣，研究者可以精確控制細胞的缺氧時(shí)間。

隨后，科學(xué)家們在顯微鏡下檢查這些組織，并在其上放置電極，記錄單個(gè)細胞的電活動(dòng)。這些細胞的刺激方式模仿了在活體小鼠中的刺激方式。

科學(xué)家發(fā)現，維持aLTP需要神經(jīng)元和大腦血管中的NO生成。OIST的光學(xué)神經(jīng)成像單元的合作科學(xué)家表明，除了神經(jīng)元和血管外，aLTP還需要星形膠質(zhì)細胞的參與，這是另一種大腦細胞。星形膠質(zhì)細胞連接并支持神經(jīng)元與血管之間的通信。

“aLTP的長(cháng)期維持需要連續的一氧化氮合成。NO的合成是自我維持的，由NO-谷氨酸循環(huán)支持，但阻斷用于NO合成的分子步驟或觸發(fā)谷氨酸釋放的步驟最終會(huì )中斷這個(gè)循環(huán)并停止aLTP。”OIST前細胞和分子突觸功能單元的負責人高橋智之教授解釋說(shuō)。

值得注意的是，支持aLTP的細胞過(guò)程與記憶增強和學(xué)習（LTP）所涉及的過(guò)程相同。當aLTP存在時(shí)，它劫持了LTP所需的分子活動(dòng)，移除aLTP可以恢復這些增強記憶的機制。這表明，持久的aLTP可能會(huì )阻礙記憶形成，可能是一些患者在短暫中風(fēng)后經(jīng)歷記憶喪失的原因。

高橋教授強調，大腦在暫時(shí)缺氧時(shí)形成的谷氨酸與一氧化氮之間的正反饋循環(huán)是一個(gè)重要發(fā)現。這一發(fā)現解釋了持久的aLTP，并可能為缺氧引起的記憶喪失提供解決方案。

雜志：iScience

DOI：10.1016/j.isci.2024.109515