最近發(fā)表在《BMC Biology》期刊一項新研究揭示了FOXG1基因的雙重作用：它不僅通過(guò)調控RNA轉錄來(lái)主導前腦發(fā)育，還直接參與RNA翻譯，即蛋白質(zhì)的合成。這一雙重功能引發(fā)了關(guān)于該機制如何進(jìn)化的深思，表明FOXG1基因的劑量調控可能經(jīng)過(guò)精細調節，以確保神經(jīng)系統的正常發(fā)育。

FOXG1基因在大腦皮層的生成和結構設定中尤為重要，大腦皮層是負責感知和意識等高級功能的區域。該基因的突變會(huì )導致大腦結構和功能異常，進(jìn)而引發(fā)嚴重的行為和認知問(wèn)題。在這個(gè)框架下，FOXG1蛋白作為轉錄調控因子，協(xié)調、激活或抑制數百個(gè)對大腦發(fā)育至關(guān)重要的基因。

SISSA大腦皮層發(fā)育實(shí)驗室主任Antonello Mallamaci表示：“令人意外的是，我們發(fā)現FOXG1還直接調控蛋白質(zhì)合成。這是罕見(jiàn)現象，我們通過(guò)追蹤不同線(xiàn)索，并進(jìn)行嚴格的證據分析，最終證實(shí)了這一點(diǎn)。”

雙重功能的發(fā)現

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圖片信息：綠色 FOXG1，紅色新生 Sgk1，藍色 DAPI。

第一個(gè)線(xiàn)索來(lái)自該蛋白的細胞定位：不僅在神經(jīng)元細胞核中找到了該轉錄因子，它在那里與DNA相互作用，“開(kāi)關(guān)”不同基因，還在細胞質(zhì)中發(fā)現了它的存在，包括在軸突和樹(shù)突中，表明其具備更多功能。進(jìn)一步的生物信息學(xué)和結構分析顯示，FOXG1蛋白可以直接與負責翻譯mRNA的細胞蛋白合成機器相互作用。

Mallamaci解釋道：“起初我們通過(guò)測試Grin1基因（編碼NMDAR的主要亞基，一個(gè)關(guān)鍵受體），嘗試驗證FOXG1不僅影響轉錄，還能影響翻譯的潛力。通過(guò)調節FOXG1在細胞中的數量，我們觀(guān)察到Grin1蛋白水平和相應mRNA之間的顯著(zhù)差異，證明這些差異源于蛋白質(zhì)合成速率的不同，而不是蛋白質(zhì)降解。隨后，我們證明FOXG1與Grin1的mRNA以及兩個(gè)關(guān)鍵翻譯因子相互作用。”

他繼續說(shuō)道：“受到這一結果的鼓舞，并在SISSA計算基因組學(xué)實(shí)驗室團隊的幫助下，我們進(jìn)行了大規模分析，試圖了解這種翻譯調控有多普遍。結果顯示，約300個(gè)基因在FOXG1表達變化時(shí)，其mRNA-核糖體（即蛋白質(zhì)工廠(chǎng)）的招募發(fā)生了變化。其中約一半的招募被刺激，另一半則被抑制。我們還驗證了FOXG1與這些基因的mRNA相互作用，并影響了核糖體在mRNA上的移動(dòng)。最后，在一些特定案例中，我們實(shí)驗驗證了FOXG1水平變化確實(shí)引發(fā)了這些mRNA翻譯速率的顯著(zhù)變化。”

FOXG1基因在轉錄調控和蛋白質(zhì)翻譯中的雙重作用，引發(fā)了關(guān)于這種復雜機制進(jìn)化的重要問(wèn)題。目前有兩種主要假設可以解釋這一雙重功能的發(fā)展。

從進(jìn)化角度看雙重功能

通常，導致基因新功能進(jìn)化的常見(jiàn)機制是基因復制：通過(guò)這種方式，原始的基因繼續執行其原有功能，而另一副本則可以自由突變，嘗試新功能。然而，對于一些調控神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵基因來(lái)說(shuō)，基因復制可能并不是一個(gè)可行的選項，因為這些基因需要精確調控RNA和蛋白質(zhì)的產(chǎn)出量。這種與基因劑量相關(guān)的限制，可能是進(jìn)化‘選擇’一個(gè)單一基因來(lái)執行多種功能，而不是復制基因并將其職責分開(kāi)的原因之一。

另一種可能性是，FOXG1通過(guò)同時(shí)影響某些基因的轉錄和翻譯，能夠促進(jìn)這些基因復雜表達模式的遺傳傳遞。Mallamaci指出：“這種能夠高效傳遞結構化時(shí)空調控模式的能力，可能對進(jìn)化中的神經(jīng)可塑性機制產(chǎn)生重要影響，尤其是在認知功能的演化過(guò)程中。”

雜志：BMC Biology

DOI：10.1186/s12915-024-01979-x