由新加坡國立大學(xué)醫學(xué)院領(lǐng)導的國際神經(jīng)科學(xué)家團隊發(fā)現了一種控制神經(jīng)干細胞再激活的機制，這些干細胞對于腦細胞的修復和再生至關(guān)重要。該研究發(fā)表在Nature子刊《自然通訊》上，為增進(jìn)我們對常見(jiàn)神經(jīng)性紊亂與行為障礙的理解提供了新的方向。

神經(jīng)干細胞是大腦功能性細胞的主要來(lái)源。大腦在最初發(fā)育后，神經(jīng)干細胞通常進(jìn)入休眠狀態(tài)，以節省能量和資源。它們僅在大腦需要時(shí)被重新激活，例如在受到損傷或進(jìn)行身體鍛煉后。然而，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，能夠從休眠狀態(tài)喚醒的神經(jīng)干細胞數量減少，導致各種神經(jīng)問(wèn)題。理解這種再激活的調控機制對于探索解決這些問(wèn)題至關(guān)重要。

在這項研究中，研究團隊發(fā)現了一類(lèi)特定的蛋白質(zhì)，它們通過(guò)名為SUMO化的過(guò)程，在“喚醒”休眠的神經(jīng)干細胞中起到了關(guān)鍵作用。

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圖片信息：在杜克-新加坡國立大學(xué)神經(jīng)科學(xué)與行為障礙項目王洪燕教授（左二）的帶領(lǐng)下，包括 Mahekta Rajeshkumar Gujar 博士（最左）、博士生 Lin Jiaen（右二）和高洋博士（最右）在內的研究團隊發(fā)現了 SUMO 在喚醒休眠神經(jīng)干細胞中的作用。

SUMO化是指一種小蛋白SUMO（小泛素樣修飾蛋白）標記細胞內的目標蛋白質(zhì)，進(jìn)而影響這些蛋白質(zhì)的活性或功能。研究人員發(fā)現，被SUMO標記的蛋白質(zhì)觸發(fā)了神經(jīng)干細胞的再激活，使它們有助于大腦發(fā)育和修復。相反，在沒(méi)有SUMO蛋白的情況下，果蠅出現了類(lèi)似小頭癥的表型。這是首次明確指出SUMO蛋白家族在神經(jīng)干細胞再激活中的作用。

圖片信息：?jiǎn)蝹€(gè)靜止神經(jīng)干細胞的圖像，幼蟲(chóng)孵化后6小時(shí)，其標志性的細胞突起從果蠅幼蟲(chóng)大腦的細胞體中伸出，膜為橙色，核標記為藍色。

醫學(xué)院神經(jīng)科學(xué)與行為障礙項目的研究員、論文第一作者高陽(yáng)博士表示：“我們首次證明了SUMO蛋白家族在神經(jīng)干細胞再激活和大腦發(fā)育中的關(guān)鍵作用。更進(jìn)一步，我們還發(fā)現，缺失這些蛋白質(zhì)會(huì )導致神經(jīng)發(fā)育不全，果蠅的大腦變得異常小。”

通過(guò)進(jìn)一步研究SUMO化的作用，研究人員確定它調控了另一條著(zhù)名的通路——Hippo通路中的關(guān)鍵蛋白。Hippo通路在細胞增殖、細胞死亡和器官大小等過(guò)程中起著(zhù)重要作用，但目前對其在大腦中的調節機制了解甚少。

當Hippo通路的核心蛋白Warts被SUMO化修飾后，其限制細胞生長(cháng)和阻止神經(jīng)干細胞再激活的能力減弱，促使神經(jīng)干細胞得以生長(cháng)、分裂，并生成新神經(jīng)元，進(jìn)而增強大腦功能。

神經(jīng)科學(xué)與行為障礙項目的代理主任、該研究的資深作者王紅艷教授表示：“由于SUMO蛋白和Hippo通路在人類(lèi)中高度保守，我們的發(fā)現不僅對果蠅有意義，也有助于理解人類(lèi)生物學(xué)。我們對SUMO化在大腦中作用的最新發(fā)現，為探索人體自身再生能力的干預手段開(kāi)辟了新的途徑。”

王教授及其團隊此前已證明，果蠅神經(jīng)干細胞是解開(kāi)休眠、再激活和神經(jīng)再生機制的理想模型。

醫學(xué)院研究副院長(cháng)Patrick Tan教授評論道：“這一發(fā)現推進(jìn)了我們對細胞調控機制的理解，也為未來(lái)應對神經(jīng)問(wèn)題提供了新的可能性。”

雜志：nature communications

DOI：10.1038/s41467-024-52569-y