Tel Aviv大學(xué)Inna Slutsky教授領(lǐng)導的研究團隊最近取得了一項基礎性的新發(fā)現：長(cháng)期以來(lái)主要因其在學(xué)習和記憶中作用而受到研究的NMDA受體（NMDAR），在穩定大腦活動(dòng)中也發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。通過(guò)為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )設定“基準”水平，NMDAR幫助大腦在不斷變化的環(huán)境和生理條件下維持功能的穩定。這一發(fā)現可能為與神經(jīng)穩定性紊亂相關(guān)的疾病，如情緒低落、認知障礙和感知失調，帶來(lái)創(chuàng )新的治療方法。

“在過(guò)去幾十年中，腦科學(xué)研究主要集中在信息編碼、記憶和學(xué)習的過(guò)程中，這些過(guò)程基于神經(jīng)元之間突觸連接的變化，”Slutsky教授表示。“但大腦的基本穩定性，或稱(chēng)動(dòng)態(tài)平衡，是支持這些過(guò)程的基礎。在我們的實(shí)驗室里，我們探索維持這種穩定性的機制，并在本研究中聚焦于NMDAR——一個(gè)已知在學(xué)習和記憶中起作用的受體。”

這項綜合研究采用了三種主要研究方法：包括從培養細胞（離體）和生活中活動(dòng)的小鼠（在體）海馬體神經(jīng)元的電生理記錄，結合計算建模（計算體）。每種方法都提供了NMDAR如何在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中貢獻穩定性的獨特見(jiàn)解。

Antonella Ruggiero博士使用在Slutsky教授實(shí)驗室中發(fā)展的一種創(chuàng )新技術(shù)“雙重擾動(dòng)”研究了培養神經(jīng)元中的NMDAR功能。“首先，我將神經(jīng)元暴露于一種已知的NMDAR阻斷劑，然后觀(guān)察它們的反應，”她解釋道。“通常情況下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )在受到擾動(dòng)后會(huì )自行恢復，活動(dòng)水平會(huì )逐漸回到基準，這是由于主動(dòng)補償機制的作用。但當NMDAR被阻斷后，活動(dòng)水平保持低下且未能恢復。隨后，在NMDAR仍被阻斷的情況下，我通過(guò)阻斷另一種受體引入了第二次擾動(dòng)。這次，活動(dòng)水平如預期般下降并恢復，但回到了由阻斷劑設定的新、更低的基準，而不是最初的水平。”此發(fā)現表明，NMDAR是設定和維持神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )活動(dòng)基準的關(guān)鍵因素。這提示NMDAR阻斷劑可能通過(guò)改變動(dòng)態(tài)平衡設定點(diǎn)，而不僅僅是通過(guò)影響突觸可塑性，來(lái)影響行為。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1049273

圖片信息：（從左到右）Antonella Ruggiero, Inna Slutsky, Leore Heim

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基于這一發(fā)現，Ruggiero博士致力于揭示NMDAR在調節設定點(diǎn)中的分子機制。她指出NMDAR的活動(dòng)允許鈣離子激活一個(gè)名為eEF2K-BDNF的信號路徑，該路徑曾與某阻斷劑的積極作用相關(guān)聯(lián)。

Leore Heim研究了NMDAR是否在活體動(dòng)物的海馬體中同樣影響基準活動(dòng)。一個(gè)主要的技術(shù)挑戰是如何直接將一種NMDAR阻斷劑施用到海馬體而不波及其他腦區，同時(shí)記錄單個(gè)神經(jīng)元水平的長(cháng)期活動(dòng)。“過(guò)去的研究經(jīng)常使用將NMDAR阻斷劑注射到整個(gè)大腦的方法，導致結果不一致，甚至相互矛盾，”他解釋道。“為了解決這個(gè)問(wèn)題，我開(kāi)發(fā)了一種將藥物直接輸注到海馬體并在同一區域進(jìn)行長(cháng)期神經(jīng)活動(dòng)記錄的方法。這種技術(shù)揭示了在清醒和睡眠等狀態(tài)下，海馬體活動(dòng)水平一致降低，并未出現如其他藥物般的補償性恢復。這強烈支持了NMDARs在活體動(dòng)物中設定海馬網(wǎng)絡(luò )活動(dòng)基準的觀(guān)點(diǎn)。”

數學(xué)家Lee Susman博士創(chuàng )建了計算模型來(lái)回答一個(gè)長(cháng)期存在的問(wèn)題：大腦的穩定性是由整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )水平維持，還是每個(gè)神經(jīng)元個(gè)別穩定自己？“根據Antonella和Leore實(shí)驗的數據，我發(fā)現穩定性是由網(wǎng)絡(luò )水平，而不是單個(gè)神經(jīng)元維持的，”他解釋道。“通過(guò)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )模型，我展示了在多個(gè)神經(jīng)元間平滑活動(dòng)提供了計算上的優(yōu)勢，包括減少噪聲和增強信號傳播。然而，我們需要進(jìn)一步理解單神經(jīng)元漂移的功能性意義。”

Slutsky教授補充道：“我們知道某種阻斷劑可以阻擋NMDARs，并在2008年被批準用作快速的情緒改善方法。不同于普通的情緒調節方法，該阻斷劑立即起效，通過(guò)阻擋NMDARs。然而，到目前為止，我們尚未完全了解這一方法如何產(chǎn)生其影響效果。我們的發(fā)現表明，該方法的作用可能源于NMDAR新發(fā)現的角色：在情緒低落狀態(tài)下，減少過(guò)度活躍腦區的活動(dòng)基準，如側韁核，而不干擾動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程。這一發(fā)現可能會(huì )重塑我們對該狀態(tài)的理解，并為開(kāi)發(fā)創(chuàng )新的方法鋪平道路。”

雜志：Neuron

DOI：10.1016/j.neuron.2024.10.014