一個(gè)國際研究團隊最近在發(fā)表于《Nature Communications》的一項研究中取得了一項突破性成果：他們利用一種源自與動(dòng)物擁有共同祖先的單細胞生物的遺傳工具，成功創(chuàng )造出能夠生成完整小鼠的干細胞。

這一發(fā)現重新定義了我們對干細胞遺傳起源的認識，并為動(dòng)物與其古老單細胞親緣之間的進(jìn)化關(guān)系提供了全新視角。

在這一項聽(tīng)起來(lái)像科幻小說(shuō)的實(shí)驗中，來(lái)自倫敦瑪麗女王大學(xué)的Alex de Mendoza博士與香港大學(xué)的研究人員合作，使用一種源于領(lǐng)鞭毛蟲(chóng)的基因，成功創(chuàng )造了干細胞，并利用這些干細胞孕育出一只活體小鼠。領(lǐng)鞭毛蟲(chóng)是動(dòng)物現存的最親近單細胞親緣，其基因組中包含與推動(dòng)哺乳動(dòng)物干細胞全能性的關(guān)鍵基因Sox和POU相似的基因。這一出乎意料的發(fā)現，挑戰了這些基因僅在動(dòng)物中進(jìn)化的傳統觀(guān)點(diǎn)。

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圖片信息：左邊的老鼠是嵌合體，有深色的眼睛和黑色的皮毛斑塊，這是來(lái)自軟鞭毛 Sox 基因的干細胞的結果。右邊的野生型老鼠有紅色的眼睛和全白色的皮毛。顏色差異是由于用于區分干細胞的遺傳標記造成的，而不是基因本身的直接影響。

“通過(guò)利用單細胞親緣的分子工具成功創(chuàng )造出一只小鼠，我們見(jiàn)證了跨越近十億年進(jìn)化歷程的非凡功能連續性，”Alex de Mendoza博士表示。“這項研究表明，與干細胞形成相關(guān)的關(guān)鍵基因或許早于干細胞本身的出現，甚至可能為多細胞生命的誕生鋪平了道路。”

2012年，Shinya Yamanaka證明只需表達包括Sox（Sox2）和POU（Oct4）在內的四種因子，就可以從“分化”細胞中重編程生成干細胞，其因此發(fā)現而獲諾貝爾獎。通過(guò)與香港大學(xué)/轉化干細胞生物學(xué)中心Ralf Jauch博士的實(shí)驗室合作，研究團隊將領(lǐng)鞭毛蟲(chóng)的Sox基因引入小鼠細胞，取代了原生Sox2基因，從而實(shí)現細胞向全能干細胞狀態(tài)的重編程。為驗證這些重編程干細胞的效能，研究人員將其注入正在發(fā)育的小鼠胚胎中。由此產(chǎn)生的嵌合體小鼠展現出了供體胚胎與實(shí)驗室誘導干細胞的特征，例如黑色毛皮斑塊和深色眼睛。這一結果證實(shí)，這些古老基因在與動(dòng)物發(fā)育的兼容性方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

研究進(jìn)一步追溯了Sox和POU蛋白的早期版本，這些蛋白通過(guò)結合DNA調控其他基因。研究發(fā)現，這些基因可能最初用于單細胞祖先的基本細胞功能，而這些功能后來(lái)被多細胞生物改造，用于構建復雜的身體結構。“領(lǐng)鞭毛蟲(chóng)沒(méi)有干細胞，它們是單細胞生物，但它們擁有這些基因，很可能是用來(lái)控制基本的細胞過(guò)程，而多細胞動(dòng)物則可能重新利用這些功能以構建復雜生命體，”Alex de Mendoza博士解釋道。

這一發(fā)現不僅凸顯了遺傳工具在進(jìn)化中的多功能性，也為我們了解早期生命如何利用類(lèi)似機制驅動(dòng)細胞分化提供了新視角。這些機制可能早在真正的多細胞生物出現之前就已存在，同時(shí)也揭示了進(jìn)化過(guò)程中的“循環(huán)利用”原則的重要性。

“研究這些遺傳工具的古老根源，讓我們能以更清晰的視角創(chuàng )新，從而探索全能性機制的潛力，”Jauch博士補充道。他指出，合成版本的這些基因在某些特定情境下可能比動(dòng)物本身的基因表現得更為優(yōu)越。

雜志：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-54152-x