DNA復制在人體內持續進(jìn)行，一天可以進(jìn)行多達萬(wàn)億次。每當細胞分裂——無(wú)論是修復受損組織、替換老化細胞，還是促進(jìn)身體生長(cháng)——DNA都會(huì )被復制，以確保新細胞攜帶相同的遺傳信息。

然而，這一基本的人體生物過(guò)程一直未能得到充分理解，主要是因為科學(xué)家缺乏有效觀(guān)察這一復雜過(guò)程的能力。此前的嘗試依賴(lài)于可能損害DNA結構的化學(xué)物質(zhì)，或僅捕捉短小的DNA片段，從而無(wú)法形成全面的了解。

在《Cell》期刊上發(fā)表的最新研究中，格萊斯頓研究所的科學(xué)家們通過(guò)一種新方法取得了重大突破，將長(cháng)讀長(cháng)DNA測序與預測性人工智能模型結合在一起。這一創(chuàng )新使他們得以揭示新形成的DNA在復制后幾分鐘和幾小時(shí)內所發(fā)生的變化。

“這是一個(gè)長(cháng)期存在的生化問(wèn)題，因為負責復制的機械裝置實(shí)際上會(huì )破壞現有的DNA結構，而這種結構必須在新細胞中得到忠實(shí)再現，”領(lǐng)導這項研究的研究員Vijay Ramani博士表示。“要理解這一過(guò)程，我們需要創(chuàng )建一種新的方法，以繪制復制前后DNA的結構。”

比我們想象的更脆弱

這一領(lǐng)域旨在探究單個(gè)細胞和分子層面的基因組功能。Ramani和他的團隊開(kāi)發(fā)了諸多新方法，目的是理解調控健康或引發(fā)疾病的分子步驟。

在這項新研究中，研究團隊提出了一種名為RASAM的方法，意為“復制感知單分子可接觸性映射”。借助這一工具，他們發(fā)現了一個(gè)令人驚訝的現象：新形成的DNA在許多小時(shí)內存在“高度可接觸性”——這意味著(zhù)其他蛋白質(zhì)，包括那些參與基因調控的蛋白質(zhì)，可以輕松接觸到這些DNA。

“我們原本以為如此程度的接觸會(huì )導致基因組混亂，但事實(shí)并非如此，”Ramani說(shuō)道。

與安全包裝在核小體單元中的成熟 DNA 不同，研究團隊發(fā)現新生DNA在復制后的許多小時(shí)內仍然部分松散。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1057225

圖片信息：在發(fā)表在《細胞》雜志上的一項研究中，來(lái)自舊金山格拉德斯通研究所的科學(xué)家——包括共同第一作者梅根·奧斯特洛夫斯基（Megan Ostrowski）（左）和資深作者維杰·拉馬尼博士（右）——開(kāi)發(fā)了一種新方法來(lái)更全面地理解 DNA 復制，這是體內細胞分裂時(shí)發(fā)生的基本生物過(guò)程。使用這種新方法，他們有一個(gè)令人驚訝的發(fā)現。

“我們觀(guān)察到這一現象是全新的，”Ramani表示。“這對我們理解生物學(xué)的基本概念具有重要意義，也可能為創(chuàng )新的研究提供新的方向。”

可視化的變化

通過(guò)實(shí)驗，Ramani和他的團隊（包括首席作者、Ramani實(shí)驗室的研究助理Megan Ostrowski和生物信息學(xué)博士后Marty Yang）還提供了證據，表明這種可接觸性的增加在DNA鏈的特定位置得到調節，這些位置正是基因表達的起始點(diǎn)。

然而，很多問(wèn)題仍待解答，研究過(guò)程中還出現了新的疑問(wèn)，包括新形成的細胞如何受到保護。

“我喜歡這項工作的原因在于，它關(guān)注推動(dòng)發(fā)現的方法，”Ramani說(shuō)道。“作為生物學(xué)家，我們只能依賴(lài)我們所能觀(guān)察到的東西。我們治療問(wèn)題和作出可行決策的能力，取決于我們測量的準確性。這就是這些新工具和方法如此重要的原因，我們現在能夠可視化之前未曾見(jiàn)過(guò)的基因組區域。”

雜志：Cell

DOI：10.1016/j.cell.2024.10.039