構成人類(lèi)基因組的核苷酸的數千個(gè)單一變化與患癌風(fēng)險增加有關(guān)。但目前為止，尚不清楚哪些因素是直接標志——細胞生長(cháng)不受控制，哪些只是巧合或次要因素。

在《Nature Genetics》期刊發(fā)布的一項研究中，斯坦福大學(xué)的研究團隊進(jìn)行了一項大規模研究，首次篩查了與變異細胞風(fēng)險相關(guān)的機體基因組中的單核苷酸變異，并聚焦于不少于400種對細胞失控增殖至關(guān)重要的變異。這些變異控制了幾條重要的生物途徑，包括細胞如何修復DNA損傷、如何產(chǎn)生能量，以及如何與微環(huán)境相互作用和移動(dòng)。

這些共同的主題暗示了新的研究方向，可能會(huì )為預防細胞變異或抑制其生長(cháng)提供新的靶點(diǎn)。

斯坦福大學(xué)皮膚科的主任Paul Khavari博士表示：“我們分析了數百萬(wàn)名被診斷出13種最常見(jiàn)變異細胞的數據，這些變異占所有人類(lèi)惡性腫瘤的90%以上。這一龐大的數據集使我們能夠識別出380個(gè)變異，這些變異控制著(zhù)一種或多種變異細胞相關(guān)基因的表達。”

這項研究關(guān)注的是在受孕時(shí)遺傳的DNA序列，即生殖基因組，而不是隨時(shí)間積累在細胞分裂或修復過(guò)程中的突變。眾所周知的與變異細胞相關(guān)的遺傳突變例子包括BRCA1和BRCA2基因，它們顯著(zhù)增加特定變異細胞的風(fēng)險。然而，目前用于評估變異風(fēng)險的高知名度突變數量非常有限。

Khavari和他的團隊發(fā)現的這些變異不在“編碼”基因的區域，編碼基因負責制造身體所需的蛋白質(zhì)。而這些變異位于調控區域，主要控制著(zhù)這些基因的表達方式、時(shí)機和程度。這些調控區域通常會(huì )影響附近基因的表達，有時(shí)也會(huì )影響遠處基因的活動(dòng)。

2020年，Khavari啟動(dòng)了一項由國家人類(lèi)基因組研究所資助的研究項目，旨在開(kāi)發(fā)“疾病調控變異圖譜”，以確定與42種常見(jiàn)復雜機體障礙相關(guān)的變異，并為每種機體障礙建立個(gè)性化風(fēng)險評分，以幫助篩查和預防。

以往的研究，如全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），識別了在特定人群中比健康人群中更常見(jiàn)的變異，這種方法被稱(chēng)為“關(guān)聯(lián)推斷”。但這些研究并未證明變異如何改變調控區域的活性，并進(jìn)而影響其調控基因的表達，也未能識別出具體受影響的基因。

Khavari的研究團隊采用了不同的方法。他們匯總了由全基因組關(guān)聯(lián)研究識別出的4000多個(gè)可疑變異，并將這些調控區域與具有獨特條形碼的DNA序列結合在一起。隨后，他們進(jìn)行了稱(chēng)為“大規模平行報告分析”的實(shí)驗，旨在確定哪些變異在相關(guān)細胞類(lèi)型中改變了條形碼序列的表達。

通過(guò)將數千個(gè)潛在變異縮小到幾百個(gè)功能調控區域，研究團隊結合了現有數據庫中關(guān)于DNA折疊和組織特異性基因表達圖譜的數據，從而識別出約1100個(gè)可能在細胞失控增殖發(fā)展中發(fā)揮作用的目標基因。

Khavari表示：“許多這些基因在細胞失控增殖發(fā)展的背景下是合理的。一些基因參與細胞死亡途徑，另一些則影響細胞如何與細胞外環(huán)境相互作用。例如，一個(gè)顯著(zhù)的通路與線(xiàn)粒體的功能有關(guān)——這些微小的細胞能量工廠(chǎng)支持細胞的生長(cháng)和分裂。”

但研究人員也意外發(fā)現了一些有趣的內容。Khavari補充道：“有一個(gè)引人注目的通路涉及多個(gè)與炎癥密切相關(guān)的基因。盡管炎癥與細胞失控增殖之間的聯(lián)系已經(jīng)得到證實(shí)，但尚不清楚是變異細胞還是免疫系統推動(dòng)了這一過(guò)程。這一發(fā)現表明細胞與免疫系統之間可能存在相互作用，這種交互作用促進(jìn)了慢性炎癥并增加細胞失控增殖風(fēng)險。”

最后，研究人員在實(shí)驗室培養的變異細胞中使用基因編輯技術(shù)表明，多達一半的變異對細胞失控增殖的持續生長(cháng)是必需的。他們預計，本研究的發(fā)現將為全球研究人員提供一個(gè)基礎，以幫助理解遺傳性細胞失控增殖風(fēng)險并開(kāi)辟新的研究方向。

Khavari指出：“現在我們擁有了功能性單核苷酸變異的第一代圖譜，這些變異會(huì )影響一個(gè)人的終生細胞失控增殖風(fēng)險。我們預期這些信息將在未來(lái)十年內融入越來(lái)越有效的基因篩查測試中，從而幫助確定哪些人最可能面臨多種復雜疾病的風(fēng)險。這種一般性的方法可能有助于提供個(gè)性化的風(fēng)險評估，從而促進(jìn)生活方式的改變和針對性預防措施的實(shí)施。”

研究團隊強調，了解這些關(guān)鍵變異的作用機制，可以幫助科研人員識別出新的研究靶點(diǎn)，從而開(kāi)發(fā)出針對這些變異的個(gè)性化干預措施。

Khavari明確表示：“我們希望這項研究的發(fā)現能夠推動(dòng)研究人員在尋求新的治療方法方面取得突破。精準識別出影響細胞失控增殖發(fā)展的遺傳變異，將使我們能夠更好地評估個(gè)體的基因變異風(fēng)險，并制定更加有效的預防策略。”

隨著(zhù)研究的不斷深入，團隊還計劃將他們的發(fā)現應用于更廣泛的疾病，以探究其他復雜疾病與遺傳變異之間的關(guān)系。最后，Khavari表示，隨著(zhù)基因組學(xué)技術(shù)的持續進(jìn)步，未來(lái)的基因篩查將會(huì )越來(lái)越精準，能夠更有效地識別高風(fēng)險個(gè)體。

雜志：Nature Genetics

DOI：10.1038/s41588-024-02070-5