變形蛋白可以視為人類(lèi)、動(dòng)物和細菌細胞中的“變形者”。它們在兩種不同形狀之間的劇烈切換能力使得它們能夠適應變化的環(huán)境，并執行多樣化的功能。

盡管變形蛋白在生物體中發(fā)揮著(zhù)重要作用，但對它們如何轉變的了解仍然有限。為了解開(kāi)這一謎團，馬里蘭大學(xué)化學(xué)與生物化學(xué)系的John Orban教授在《PNAS》的“觀(guān)點(diǎn)”欄目中提出了一種“大膽的理論”。

Orban提出，許多變質(zhì)蛋白具有“基礎溫度依賴(lài)性”。如果得到確認，這將意味著(zhù)溫度，尤其是冷溫，扮演著(zhù)在變形蛋白中變形方面的基本作用。更深入地理解變形蛋白或許能夠推動(dòng)基礎科學(xué)研究的進(jìn)展。

圖片信息：對四種不同蛋白的研究表明，低溫可以誘導從一種狀態(tài)轉變?yōu)榱硪环N狀態(tài)。在每個(gè)示例中，低溫 （Low T） 狀態(tài)的有序程度低于高溫 （high T） 狀態(tài)。

Orban表示：“可能可以設計出可切換的蛋白質(zhì)，它們能夠執行多種功能。” “這些蛋白質(zhì)或許可以在特定細胞內偽裝成一種狀態(tài)，但在特定環(huán)境條件下切換到另一種狀態(tài)。”

變形蛋白已知會(huì )對各種環(huán)境“觸發(fā)因素”做出形狀變化，例如酸度和氧化的變化，但Orban的理論進(jìn)一步探討了為何變形蛋白的多種形狀之間會(huì )存在平衡。

“變形蛋白必須有兩種狀態(tài)之間的平衡才能實(shí)現形狀變化，而我們的假設是，這種平衡的根本原因與溫度有關(guān)，”Orban說(shuō)。“我們認為這可能是一種普遍機制。”

Orban表示，這一假設源于他在2023年共同撰寫(xiě)的一項早期研究。該研究顯示，當研究人員在5到30攝氏度的“相對狹窄”范圍內調整溫度時(shí)，一種工程變形蛋白能夠在折疊狀態(tài)之間反復切換。

“目前已經(jīng)有一些天然存在的變形蛋白的例子能夠這樣做，但這是第一例僅通過(guò)溫度反轉的設計蛋白，”Orban表示。研究人員進(jìn)一步探討，想知道其他變形蛋白是否遵循相似的模式。

在他們的新論文中，Orban的研究團隊調查了26對以往研究過(guò)的變形蛋白，盡管之前并未考慮過(guò)這種溫度依賴(lài)的理論。具體而言，研究人員分析了一種蛋白狀態(tài)與另一種狀態(tài)之間的疏水接觸差異，即那些保持結構穩定的水拒絕區域。

在可用的實(shí)驗數據中，研究人員發(fā)現幾乎每一對蛋白都有顯著(zhù)的疏水接觸差異，而這些差異與溫度相關(guān)的變化緊密相關(guān)。低溫狀態(tài)與較少的疏水接觸有關(guān)，這導致了一種更靈活的狀態(tài)，有利于形狀變化。

到目前為止發(fā)現的證據似乎支持了他們關(guān)于溫度在變形蛋白形狀變化中作用的理論。

“這只是一個(gè)工作假設，但到目前為止得到了支持。”Orban說(shuō)。“我們感到驚訝，因為我們認為這是個(gè)相當大膽的想法。”

未來(lái)，這項研究可以應用于尋找更多的變形蛋白，這些蛋白較難被識別。全球蛋白質(zhì)數據銀行大約有20萬(wàn)個(gè)已知的單形蛋白——即那些具有單一、穩定結構的蛋白——而變形蛋白不足100個(gè)。通過(guò)將溫度作為觸發(fā)因素，Orban認為一些被認為是單形蛋白的蛋白實(shí)際上可能是變形蛋白，從而揭示它們的真實(shí)特性。

雖然Orban的主要動(dòng)力是解答有關(guān)觸發(fā)變形蛋白的基本機制，但他對未來(lái)的應用也感到樂(lè )觀(guān)。“到目前為止，我們的興趣主要集中在基礎研究，但我們確實(shí)討論了可能的應用，我認為這不是空想。”Orban表示。“我相信在不久的將來(lái)，我們能夠更可靠地預測變形蛋白，設計它們，并將其應用于我們的研究中。”

他們的論文“Unveiling the Cold Reality of Metamorphic Proteins”將于 2025 年 3 月 14 日發(fā)表在 PNAS 上。

雜志：Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI：10.1073/pnas.2422725122