研究人員發(fā)現了一種在所有植物和動(dòng)物細胞核中存在的蛋白質(zhì)的先前未被觀(guān)察到的功能。這個(gè)名為Exportin-1（也稱(chēng)為Xpo1或Crm1）的蛋白，不僅主要負責將物質(zhì)從細胞核輸出，還似乎在促進(jìn)基因轉錄中發(fā)揮了重要作用，轉錄是將DNA鏈轉化為RNA復制物以表達基因的過(guò)程。

研究人員發(fā)現，轉錄因子不僅能夠調節轉錄，還可以引導基因與核孔復合體相互作用，后者是分子進(jìn)出細胞核的通道。Exportin-1在這兩者之間建立了聯(lián)系。通過(guò)將轉錄因子與核孔蛋白結合在一起，多個(gè)基因被移動(dòng)到細胞核的邊緣，從而刺激了更強的基因表達。

“由于Exportin-1在癌癥和白血病中常常過(guò)度表達，這項研究也提出了一個(gè)可能性：這種新發(fā)現的功能在促進(jìn)腫瘤生長(cháng)中可能發(fā)揮重要作用，”該研究的負責人、分子生物科學(xué)教授Jason Brickner表示。“這項研究為我20年前發(fā)現的現象提供了分子解釋——當基因被激活時(shí)，它們會(huì )移動(dòng)到細胞核的周邊。”

Brickner在西北大學(xué)溫伯格藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院的分子生物科學(xué)系從事了20年的研究，主要集中在酵母上，酵母是理解真核細胞的一個(gè)優(yōu)秀模型，因為它在細胞核中的許多特征普遍存在于所有植物、動(dòng)物和真菌中。由于Exportin-1在這些生物中均有發(fā)現，因此它與基因組的相互作用也可能適用于所有真核生物。

這個(gè)跨學(xué)科和跨機構的研究團隊采用多種方法來(lái)探究Exportin-1在出芽酵母中的具體功能，包括單分子追蹤、活細胞中的染色質(zhì)定位、全基因組映射和生化實(shí)驗。

這些意外的發(fā)現于近日發(fā)表在《Molecular Cell》期刊上，可能為其他科學(xué)家開(kāi)發(fā)新的研究方法提供幫助，以抑制不良細胞的活動(dòng)，同時(shí)不影響健康細胞的功能。

“由于Exportin-1在許多白血病和癌癥中呈過(guò)度表達，且它與基因組結合，可能會(huì )改變轉錄過(guò)程，促進(jìn)腫瘤發(fā)生，”西北大學(xué)博士生、第一作者Tiffany GE表示。“針對Exportin-1的抑制劑常用于對一線(xiàn)或二線(xiàn)化療無(wú)效的患者，但這類(lèi)治療方法通常有很大的毒性，并伴隨許多副作用，因為它們阻斷了所有核輸出，而這一過(guò)程對于細胞來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。”

對這一蛋白質(zhì)雙重功能的新認識引入了一個(gè)可能性，即其過(guò)度表達可能通過(guò)增強負責細胞分裂的基因的表達來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。單純抑制這一過(guò)程而不影響核輸出，可能會(huì )導致更好的研究成果。然而，Exportin-1在轉錄中的作用是否是必不可少的，以及是否會(huì )使相關(guān)研究產(chǎn)生類(lèi)似的毒性效應，目前尚未得到測試。

在考慮進(jìn)一步的研究開(kāi)發(fā)之前，研究人員希望確認轉錄因子與Exportin-1之間的相互作用在不同物種之間的普遍性，并更深入地探討這一分子相互作用的具體細節。

雜志：Molecular Cell

DOI：10.1016/j.molcel.2025.02.013