腸道微生物中的基因調控網(wǎng)絡(luò )是否僅為無(wú)差別地排放抗生素而進(jìn)化出精細和緊密調控的分子機制？奧地利科技學(xué)院（ISTA）的研究人員對此在《PNAS》期刊發(fā)表的最新研究中提出了不同看法，認為這實(shí)際上是一種輔助功能。當網(wǎng)絡(luò )處于關(guān)閉狀態(tài)時(shí)，這些基因維持基本的遺傳活動(dòng)水平，以確保細菌在腸道這一高度變化的環(huán)境中保持適應性和活力。

這是一個(gè)關(guān)于誤稱(chēng)的故事，同時(shí)也是一個(gè)復雜精密的分子機制，猶如瑞士手表般的緊密調控。mar基因網(wǎng)絡(luò )是在多重抗藥性背景下被發(fā)現并命名的，它也是目前已知的腸道細菌中最復雜的基因調控網(wǎng)絡(luò )之一，展現出基因之間復雜的開(kāi)關(guān)互動(dòng)。此外，當該系統被認為處于關(guān)閉狀態(tài)時(shí)，仍展示出一種“泄漏”的脈動(dòng)基因功能。那么，這種高科技的機制如何存在于常見(jiàn)生物體內，且為何在嚴格調控的情況下仍會(huì )有“泄漏”現象？

泄漏活性或功能相關(guān)性？

mar系統在腸道細菌大腸桿菌中得到了廣泛研究，這無(wú)疑源于它在多重抗藥性中的作用。盡管該系統受到嚴格調控，仍在關(guān)閉狀態(tài)下表現出可測量的脈動(dòng)表達。“這一觀(guān)測結果似乎違反直覺(jué)，”研究的第一作者Jain表示，“如果mar系統是在強選擇壓力下進(jìn)化出來(lái)并受到嚴格控制，為什么它仍允許低水平的基礎表達？難道它不應該確保只有在需要時(shí)才激活下游基因？這種基礎表達是否能夠提供適應性或具備功能相關(guān)性？”正是這個(gè)悖論促使Jain、Guet及他們在ISTA的合作者們對mar系統中基礎基因表達的進(jìn)化和功能展開(kāi)研究。

緊密調控與罕見(jiàn)的“啟動(dòng)”信號

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1067921

圖片信息：表達中的脈沖基因和細微差別。 使用熒光在各種工程大腸桿菌中可視化 mar 系統的脈動(dòng)表達差異。

在基因調控的背景下，基礎基因表達常常被忽視。人們通常更關(guān)注基因網(wǎng)絡(luò )的開(kāi)啟或關(guān)閉狀態(tài)，而忽略了低水平表達的細微差別。Jain表示：“在研究mar系統過(guò)程中，我逐漸領(lǐng)悟到其復雜的調控機制。我特別對這種系統的主要功能之一，即抗藥性，僅為這一復雜分子時(shí)鐘中的一個(gè)方面感到好奇。”因此，Jain與Guet、資深科學(xué)家Robert Hauschild、教授Gašper Tka?ik及其他ISTA的同事們共同探討了mar系統在抗藥性之外的其他功能。

mar系統的一大獨特之處在于其首個(gè)轉錄起始信號，這個(gè)啟動(dòng)遺傳活動(dòng)的代碼稱(chēng)為“起始密碼子”。這種不尋常的GTG代碼（鳥(niǎo)嘌呤-胸腺嘧啶-鳥(niǎo)嘌呤）在細菌和其他生物的DNA中相對罕見(jiàn)。然而，這種特殊的代碼在所有腸道微生物中，包括大腸桿菌的mar系統起始處都是保守存在的。研究團隊猜測，這種不尋常的起始密碼子在mar系統的關(guān)閉狀態(tài)下可能發(fā)揮角色。他們將其突變?yōu)槠渌鹗济艽a子序列，發(fā)現這種看似微不足道的遺傳修飾顯著(zhù)改變了mar系統的表達，程度上升或下降。另一方面，野生型細菌中稀有的起始密碼子使得表達脈動(dòng)與宿主的進(jìn)食模式大致吻合。這種在關(guān)閉狀態(tài)下的遺傳活動(dòng)脈動(dòng)幫助腸道微生物調整其生長(cháng)以適應不斷變化的環(huán)境，從而超越那些沒(méi)有脈動(dòng)的生物。Jain表示：“我們的研究結果揭示，不同起始密碼子的選擇可以作為調節復雜基因調控網(wǎng)絡(luò )動(dòng)態(tài)的有效手段。”

泵和輔助功能

研究人員在確定可能賦予mar系統進(jìn)化選擇優(yōu)勢的分子機制后，指出這促使了輔助功能的進(jìn)化。這些輔助功能包括激活巨型和復雜的分子泵，將抗生素排出腸道細菌。以往的研究表明，這些泵可能作為一種保護機制，以排出宿主攝入的任何有害物質(zhì)。實(shí)際上，這些泵在作用上并不具選擇性，因為它們能夠識別多種有機分子中的一種普遍的分子結構。這種功能對生物的維持而言非常消耗資源，因此將其作為mar系統的主要功能對于腸道細菌的資源來(lái)說(shuō)可能是有害的，從而影響其適應性和生存能力。

雜志：Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI：10.1073/pnas.2413709122