最近，發(fā)表于《Nature Cell Biology》的一項研究發(fā)現了一種名為磷酸乙醇胺的代謝物在腫瘤中異常堆積，直接抑制免疫T細胞功能，成為腫瘤逃避免疫攻擊的“隱身密碼”。

腫瘤微環(huán)境中的代謝障礙

腫瘤微環(huán)境通常缺乏營(yíng)養和氧氣，為了在這些惡劣條件下生存，異常細胞通過(guò)重編程其代謝來(lái)適應環(huán)境。

T細胞在對抗腫瘤的免疫反應中至關(guān)重要。然而，一旦它們進(jìn)入腫瘤環(huán)境，就會(huì )受到多種壓力源的影響，這些壓力源可能改變它們的發(fā)育和功能，使其陷入功能失常和疲憊狀態(tài)。

T細胞的活性由其代謝過(guò)程嚴格調控。在腫瘤中，異常的血管和異常細胞的代謝紊亂導致了營(yíng)養不足和代謝廢物的積累。這些不平衡會(huì )干擾T細胞的代謝，從而削弱它們的功能。

“我們感興趣的是探索腫瘤微環(huán)境中存在哪些營(yíng)養物質(zhì)，以及缺少哪些營(yíng)養物質(zhì)，”芝加哥大學(xué)助理教授、論文共同作者Alexander Muir博士表示。

共同作者、匹茲堡大學(xué)免疫學(xué)教授、UPMC腫瘤微環(huán)境中心主任格Greg Delgoffe博士補充道：“異常細胞貪婪地消耗周?chē)M織的營(yíng)養，幾乎不留給侵入的免疫細胞。然而，沒(méi)有人系統地測量異常細胞如何改變其局部營(yíng)養條件，以及這些代謝物如何影響免疫反應。”

為了更好地理解代謝環(huán)境，Muir的團隊開(kāi)發(fā)了一種工具，能夠測量腫瘤中數百種營(yíng)養物質(zhì)的濃度。該團隊分析了118種主要營(yíng)養成分，以確定哪些代謝缺陷可能導致某些腫瘤微環(huán)境中的T細胞功能障礙。

令人驚訝的發(fā)現：不是營(yíng)養短缺，而是代謝物積累

在他們之前的研究中，Muir的團隊發(fā)現，當在模擬腫瘤營(yíng)養水平的液體中培養時(shí)，T細胞的增殖和功能有所不同。這項最新研究重點(diǎn)關(guān)注T細胞在腫瘤中特有的代謝產(chǎn)物和條件下的功能。

研究結果令人驚訝：過(guò)量的某種代謝產(chǎn)物（而不是營(yíng)養短缺）似乎是T細胞功能障礙的原因。他們對在腫瘤樣養分中生長(cháng)的T細胞的分析表明，磷酸乙醇胺的積累異常高，這是一種抑制T細胞與癌細胞相互作用的代謝產(chǎn)物。

“我們尚不清楚磷酸乙醇胺如何在如此高的水平下積累，但我們檢查的每個(gè)腫瘤——無(wú)論是人類(lèi)還是小鼠——都顯示出這種物質(zhì)的巨大積累，”Muir說(shuō)。“我們現在知道，這種代謝物與T細胞相互作用并抑制其對腫瘤細胞的攻擊能力。這可能是腫瘤逃避免疫檢測的一種常見(jiàn)策略。”

對免疫治療的影響

T細胞在身體對抗腫瘤的自然防御中扮演著(zhù)核心角色。近年來(lái)，增強T細胞活性的治療，如免疫治療，改變了腫瘤治療的格局。然而，這些治療對許多患者并不奏效，通常是由于腫瘤中的T細胞功能障礙。

“我們的研究不僅僅是在觀(guān)察T細胞失去功能，而是試圖了解其背后的原因，以期在未來(lái)能夠預防這種情況的發(fā)生，”Muir說(shuō)

研究團隊提出，測量腫瘤中的代謝物，如磷酸乙醇胺，可以作為一種診斷工具，并幫助識別旨在恢復腫瘤中免疫細胞功能的新目標。“通過(guò)更好地理解腫瘤微環(huán)境中的代謝情況，我們希望能夠設計出更有效的治療方案，以克服潛在的障礙，”Muir表示。

阻斷代謝物的影響

研究團隊目前正在努力揭示磷酸乙醇胺在腫瘤中積累的原因，并開(kāi)發(fā)策略以阻斷其對免疫細胞的影響。Delgoffe補充道：“這個(gè)項目的未來(lái)是確定磷酸乙醇胺是否可能成為腫瘤負擔或腫瘤相關(guān)免疫抑制的生物標志物，這可能幫助我們識別出哪些患者可能對免疫治療產(chǎn)生反應。”

目前，團隊正致力于解析磷酸乙醇胺的積累機制，并探索通過(guò)代謝工程手段降低其水平。研究者表示：“若能切斷腫瘤的‘代謝武器庫’，免疫細胞將重新掌握戰場(chǎng)主動(dòng)權。”

期刊：Nature Cell Biology

DOI：10.1038/s41556-025-01650-9