最近，《PNAS》發(fā)表的一篇研究中，科學(xué)家首次創(chuàng )造了一個(gè)合成的tau蛋白片段，這個(gè)片段具有類(lèi)似朊病毒的特性。這種“微型朊病毒”能夠折疊并堆疊成錯誤折疊的tau蛋白纖維（或稱(chēng)為纖維），并會(huì )將其異常折疊的形狀傳遞給其他正常的tau蛋白。

錯誤折疊的類(lèi)朊病毒蛋白推動(dòng)了tau病的進(jìn)展。通過(guò)研究這種簡(jiǎn)化的合成版本，科學(xué)家們能夠更準確地還原含有錯誤折疊tau蛋白的纖維結構。這一發(fā)現可能為相關(guān)領(lǐng)域提供新的研究工具。

在合成蛋白的研究中，科學(xué)家們意外發(fā)現了水在蛋白表面周?chē)淖饔?，水對錯誤折疊過(guò)程起到了引導作用。研究人員發(fā)現，常用于模擬tau相關(guān)疾病的一種突變微妙地改變了tau蛋白周?chē)h(huán)境中水的動(dòng)態(tài)結構。這種變化影響了蛋白質(zhì)采納異常形狀的能力。

“tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病范圍廣泛，”該研究的負責人、西北大學(xué)的Songi Han表示，“其中包括因頭部創(chuàng )傷引起的慢性創(chuàng )傷性腦病、皮層基底變性或進(jìn)行性核上性麻痹。創(chuàng )造能夠自我傳播的tau片段，以重現每種tau病特有的纖維結構和錯誤折疊，是深入理解和模擬這些復雜疾病的重要一步。”

蛋白質(zhì)錯誤折疊鏈反應

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1070482

圖片信息：由合成朊病毒樣蛋白形成的原纖維的透射電子顯微鏡圖像。

在許多神經(jīng)退行性疾病中，蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊并聚集成有害的、高度有序的纖維，這些纖維最終損害大腦健康，但難以進(jìn)行準確診斷。當正常蛋白質(zhì)接觸到病態(tài)的tau纖維時(shí)，正常蛋白質(zhì)會(huì )改變形狀以匹配錯誤折疊形式。這一過(guò)程導致了鏈式反應，使得越來(lái)越多的蛋白質(zhì)轉變?yōu)橐子诰奂腻e誤折疊狀態(tài)。雖然這種行為類(lèi)似于朊病毒，但與真正的朊病毒無(wú)關(guān)，后者可在人與人之間傳播疾病。

研究人員利用低溫電子顯微鏡（cryo-EM）解析了來(lái)自腦組織樣本的纖維結構。盡管確定結構是一個(gè)重要突破，但腦樣本通常只能在病人去世后獲得。盡管在這一研究領(lǐng)域取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但最終確診tau相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病仍需在個(gè)體死亡后進(jìn)行。

“當人們開(kāi)始表現出神經(jīng)退行性疾病的跡象時(shí)，目前無(wú)法通過(guò)生物標志物進(jìn)行診斷，”Han表示。“醫生通過(guò)實(shí)施患者調查和分析癥狀，如睡眠模式和記憶等，來(lái)進(jìn)行診斷。關(guān)鍵在于能夠可靠地生成重現疾病特征的tau纖維，以作為開(kāi)發(fā)診斷策略的參考。”

簡(jiǎn)化模型

為了應對當前的挑戰，Han的研究團隊致力于開(kāi)發(fā)一種合成的、類(lèi)朊病毒的tau蛋白。團隊并未嘗試重建整個(gè)蛋白質(zhì)的長(cháng)度，因為這個(gè)過(guò)程既復雜又繁瑣，而是希望找到能夠形成錯誤折疊形狀并生成疾病特征纖維的最短tau片段。

最終，研究團隊關(guān)注了一段僅有19個(gè)氨基酸的tau片段，稱(chēng)為jR2R3。這段片段包含在許多疾病中常見(jiàn)的突變P301L。研究人員發(fā)現，這種短肽能夠形成這些疾病的特征性有害纖維，并能夠作用為“種子”，促使完整的tau蛋白發(fā)生錯誤折疊和聚集。

“我們制作了一個(gè)更易于控制的迷你版本，”Han表示，“但它的功能與完整版本相同，能夠引導正常tau蛋白錯誤折疊并參與到纖維中。”

研究團隊利用cryo-EM分析了合成纖維的結構發(fā)現，P301L突變促進(jìn)了一種在神經(jīng)退行性疾病樣本中常見(jiàn)的特定錯誤折疊類(lèi)型。這一發(fā)現表明該突變在引導蛋白質(zhì)錯誤折疊方面具有關(guān)鍵作用。

水的角色

接下來(lái)，Han提出了一個(gè)問(wèn)題：最初無(wú)序的tau蛋白是如何聚合形成高度有序的纖維結構的。她將這一現象比作將軟意大利面條混在一起，期待它們形成整齊的堆疊。

“一個(gè)內在無(wú)序的蛋白質(zhì)不可能自然形成完美的折疊結構，使其永遠再生，”Han說(shuō)。“這顯然不合理。”

在假設必須有某種因素將錯誤折疊的蛋白質(zhì)結合在一起后，Han找到了關(guān)鍵因素：水。蛋白質(zhì)周?chē)沫h(huán)境，特別是水分子，在蛋白質(zhì)的折疊和聚集中起到關(guān)鍵作用。P301L突變似乎直接改變了tau蛋白的結構，并改變了其周?chē)肿拥男袨椤?/span>

“水是流動(dòng)的分子，但它仍然具有某種結構，”Han說(shuō)。“肽鏈中的突變可能導致在突變位點(diǎn)周?chē)肿拥慕Y構變得更加有序。這種有序的水影響肽鏈與其他分子的相互作用，從而將其固定在一起。”

換句話(huà)說(shuō)，進(jìn)一步組織的水分子將蛋白質(zhì)結合在一起，使得單個(gè)肽鏈能夠折疊成整齊的堆疊。隨后，利用其類(lèi)朊病毒的特性，這些纖維能夠招募其他蛋白質(zhì)進(jìn)行錯誤折疊并加入堆疊。

未來(lái)展望

研究團隊目前正專(zhuān)注于進(jìn)一步表征合成的類(lèi)朊病毒蛋白的性質(zhì)。最終，他們計劃探索潛在應用，包括開(kāi)發(fā)針對tau相關(guān)疾病的新型工具。

“一旦形成tau纖維，它就不會(huì )消失，”Han表示。“它會(huì )抓取正常的tau蛋白并將其折疊成相同的形狀。這一過(guò)程可以持續進(jìn)行。如果我們能夠找到阻止這一過(guò)程的方法，便能發(fā)現新的研究線(xiàn)索。”

期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI：10.1073/pnas.2421391122