一項由Weill Cornell醫學(xué)院研究人員主導的研究發(fā)現，信使RNA上常見(jiàn)的一種微小化學(xué)修飾在細胞應對壓力時(shí)發(fā)揮了出乎意料的重要作用。這項發(fā)現有助于闡明細胞生物學(xué)的一個(gè)重要方面，并可能引發(fā)更廣泛的影響，因為這種信使RNA修飾（被稱(chēng)為m6A），正是干預某新興類(lèi)別異常細胞的目標。

信使RNA（mRNA）是攜帶遺傳指令以合成蛋白質(zhì)的分子，常常被標記上m6A，而這一化學(xué)修飾就像一個(gè)“處置標簽”。在正常情況下，這個(gè)標簽幫助分解這些信使RNA，從而保持應對壓力的蛋白質(zhì)在較低水平。細胞存活和其他應激反應的信使RNA通常含有比平均更高的m6A。

在最近發(fā)表于《Cell》期刊的研究中，研究人員揭示了這一過(guò)程的驚人細節。他們發(fā)現，m6A會(huì )在信使RNA被核糖體讀取時(shí)觸發(fā)其降解，核糖體是將mRNA中的指令轉化為特定蛋白質(zhì)的細胞機器。研究人員發(fā)現，核糖體不僅僅讀取mRNA，還會(huì )在分子上搜索m6A，并確保含有這種修飾的mRNA被定向降解。研究進(jìn)一步發(fā)現，當細胞受到壓力時(shí)，這一降解過(guò)程會(huì )被暫停，允許應激反應的信使RNA積累并產(chǎn)生幫助細胞恢復的蛋白質(zhì)。

“這些發(fā)現回答了關(guān)于m6A的一些基本問(wèn)題，并將改變我們對其在細胞應激反應及其與其他生物學(xué)過(guò)程關(guān)系的看法，”該研究的資深作者、Weill Cornell醫學(xué)院藥理學(xué)系的Samie Jaffrey博士表示。

盡管早在1970年代就已知信使RNA上經(jīng)常含有m6A，但這一修飾在過(guò)去幾年才開(kāi)始受到廣泛關(guān)注，許多重要的問(wèn)題仍未得到解決。

“我們知道信使RNA上的m6A可以誘導其降解，但之前并不清楚m6A的強大降解作用是如何被調節以控制細胞生理的，”研究的第一作者、Weill Cornell醫學(xué)院藥理學(xué)講師Shino Murakami博士指出。

研究人員最初懷疑在細胞壓力期間會(huì )有特定的信號通路關(guān)閉m6A的降解作用。為尋找這一調控機制，研究人員查閱了一個(gè)公共數據庫，該數據庫記錄了細胞在接觸多種化學(xué)物質(zhì)和處理后mRNA水平的變化。結果發(fā)現，暴露于抑制核糖體的化合物的細胞中，含有m6A的信使RNA水平異常升高，而這些RNA通常的水平較低，這說(shuō)明核糖體在降解含m6A的mRNA中發(fā)揮了重要作用。

這一發(fā)現促使他們揭示了一系列意外的事件：他們發(fā)現當核糖體遇到信使RNA上的m6A時(shí)，會(huì )基本停止讀取。正常細胞條件下，另一個(gè)核糖體可能在第一個(gè)核糖體未越過(guò)m6A時(shí)跟上，從而導致兩者發(fā)生碰撞。這些“意外”實(shí)際上是有意義的事件，吸引了讀取m6A的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)啟動(dòng)RNA的處置。通過(guò)這種方式，編碼m6A修飾信使RNA的應激反應蛋白質(zhì)在正常非應激條件下不會(huì )被合成。

另一方面，在細胞壓力期間，核糖體的活動(dòng)通常會(huì )減少，因此可用的核糖體數量較少，這導致含m6A的mRNA得以積累，并能夠轉化為應激反應蛋白。

“m6A通路通常幫助抑制細胞中的應激反應，但我們知道在細胞壓力期間必須有一個(gè)機制將其關(guān)閉，而核糖體正是這一機制的關(guān)鍵組成部分，” Jaffrey博士表示。

這一發(fā)現可能對相關(guān)研究領(lǐng)域產(chǎn)生影響。新興的抗m6A研究領(lǐng)域正在進(jìn)行試驗，這些研究通過(guò)抑制催化mRNA上m6A形成的METTL3酶來(lái)探索其應用。研究提出，或許這些研究能夠促進(jìn)應激反應蛋白的表達，而這些蛋白在某些情況下被認為能抑制特定細胞的增長(cháng)。

“我們的新發(fā)現為預測能夠對METTL3抑制劑做出反應的特定細胞類(lèi)型提供了策略，這可能幫助我們確定相應研究中最有潛力的目標，” Jaffrey博士總結道。

期刊：Cell

標題：m6A alters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation