在《Cell》期刊上發(fā)表的一項研究標志著(zhù)生成性人工智能首次成功設計合成分子的第一個(gè)實(shí)例，該實(shí)例可以成功控制健康哺乳動(dòng)物細胞中的基因表達?；蚪M調控中心（CRG）的研究人員開(kāi)發(fā)了一個(gè)能夠構思出自然界中前所未見(jiàn)的DNA調控序列的AI工具。該模型可以被指示生成符合特定標準的合成DNA片段，例如：“在干細胞中打開(kāi)此基因，該基因將變成紅細胞，而不是血小板。” 

隨后，模型預測出在特定細胞類(lèi)型中所需的基因表達模式對應的DNA字母組合（A、T、C、G）。研究人員可以化學(xué)合成大約250個(gè)字母的DNA片段，并將其添加到病毒載體中，以便輸送到細胞中。

作為概念驗證，研究者要求AI設計合成片段，以在某些細胞中激活編碼熒光蛋白的基因，同時(shí)保持其他基因表達模式不變。他們從頭開(kāi)始創(chuàng )建這些片段，并將其投入小鼠的血細胞中，這些序列在基因組中隨機位置進(jìn)行融合。實(shí)驗的結果完全符合預期。

“這一技術(shù)的潛在應用前景廣闊。就像為生物學(xué)編寫(xiě)軟件一樣，為我們提供了新的方法，可以精確指導細胞的行為和發(fā)展，”該研究的第一作者、在巴塞羅那的基因組調控中心工作的Robert Frömel博士表示。

這項研究可能導致基因療法開(kāi)發(fā)人員僅在需要調節的細胞或組織中增強或抑制基因活性的新方法。同時(shí)，它也為精細調控基因表達開(kāi)辟了新策略，從而提升效果，減少不良反應。

這項研究標志著(zhù)生成生物學(xué)領(lǐng)域的重要里程碑。迄今為止，該領(lǐng)域的進(jìn)展主要集中在蛋白質(zhì)設計方面，幫助科學(xué)家們更快地創(chuàng )造出全新的酶和抗體。然而，許多疾病的成因是特定細胞類(lèi)型下的基因表達異常，可能永遠不會(huì )有完美的蛋白質(zhì)替代方案。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1071562

圖片信息：熒光報告基因被 AI 生成的增強子激活的細胞

基因表達由調控元件如增強子所控制，這些微小的DNA片段可以開(kāi)啟或關(guān)閉基因。為了修復存在的問(wèn)題，研究人員通常在基因組中尋找自然存在的增強子，來(lái)適應他們的需求，從而僅依賴(lài)于自然進(jìn)化所產(chǎn)生的序列。

AI生成的增強子可以幫助工程師設計自然界尚未創(chuàng )造出的超選擇性開(kāi)關(guān)。這些開(kāi)關(guān)能夠被設計成在特定細胞類(lèi)型中正好具有所需的開(kāi)啟和關(guān)閉模式，這種精細調控對于創(chuàng )造避免對健康細胞產(chǎn)生意外影響的產(chǎn)品至關(guān)重要。

然而，AI模型的開(kāi)發(fā)需要大量高質(zhì)量的數據，而歷史上增強子方面的數據相對缺乏。 “要為生物學(xué)創(chuàng )建語(yǔ)言模型，你必須理解細胞的‘語(yǔ)言’。我們致力于解讀這些增強子的語(yǔ)法規則，以便創(chuàng )造全新的詞匯和表達，”該研究的通訊作者、基因組調控中心的研究員Lars Velten博士解釋道。

為了構建他們的AI模型，研究人員通過(guò)進(jìn)行數千次關(guān)于血液形成的實(shí)驗，創(chuàng )建了大量的生物數據。他們研究了增強子及轉錄因子，后者也是控制基因表達的重要蛋白質(zhì)。

直到現在，研究增強子和轉錄因子的科學(xué)家們主要使用癌細胞系，因為這些細胞相對容易操作。相反，研究人員選擇健康細胞進(jìn)行研究，因為它們更能代表人類(lèi)生物學(xué)。他們的工作幫助揭示了塑造免疫系統和血細胞生成的微妙機制。

在五年的時(shí)間里，研究團隊合成了超過(guò)64,000個(gè)合成增強子，每一個(gè)都是精心設計的，旨在測試38種不同轉錄因子結合位點(diǎn)的不同排列和強度。這是截至目前在血細胞中建立的最大的合成增強子庫。

一旦將這些增強子插入細胞中，團隊準確追蹤了每個(gè)合成增強子在七個(gè)血細胞發(fā)育階段的活躍狀態(tài)。他們發(fā)現，雖然許多增強子在一種類(lèi)型的細胞中激活基因，但在另一種細胞中卻抑制基因表達。

大多數增強子的功能類(lèi)似于音量調節器，能夠提高或降低基因活性。令人驚訝的是，某些組合則像開(kāi)關(guān)一樣，可以同時(shí)關(guān)閉基因活性?？茖W(xué)家們將這一現象稱(chēng)為“負協(xié)同效應”，即通常單獨能夠激活基因的兩個(gè)因子，當它們共同存在時(shí)可能會(huì )有效抑制該基因。

實(shí)驗數據對設定機器學(xué)習模型的設計原則至關(guān)重要。當模型獲得了足夠的關(guān)于合成增強子如何在真實(shí)細胞中改變基因活性的測量后，它能夠預測新的設計，達到開(kāi)/關(guān)結果，即使這些增強子在自然界中從未出現過(guò)。

這項研究旨在驗證技術(shù)在實(shí)踐中的可行性，然后再投入更大規模的研究。研究人員才剛剛開(kāi)始探索這一領(lǐng)域。目前已知，無(wú)論是人類(lèi)還是小鼠，估計都有1600種轉錄因子調控著(zhù)它們的基因組。

雜志：Cell

DOI：10.1016/j.cell.2025.04.017