細胞擁有一種稱(chēng)為剪接的技巧。它們可以將基因的信息切割成片段，并選擇保留哪些部分。通過(guò)混合和匹配這些片段，單一基因能夠生成多種不同的蛋白質(zhì)，從而為組織和器官提供更多的生存和進(jìn)化選擇。在各種組織中，剪接在大腦中最為普遍。

近日，CRG的研究團隊在《Nature Communications》發(fā)表突破性研究，揭示了一個(gè)名為“微外顯子”的微小基因片段在記憶形成中的核心作用。

該微外顯子由僅九個(gè)氨基酸組成，特異性地插入神經(jīng)元中的DAAM1蛋白，調控肌動(dòng)蛋白細胞骨架的動(dòng)態(tài)平衡和RHOA/ROCK信號通路，從而影響神經(jīng)元的連接與信息傳遞能力。這一發(fā)現不僅為理解學(xué)習與記憶的分子機制提供了新視角，也為探索神經(jīng)發(fā)育障礙的潛在病因開(kāi)辟了道路。

通過(guò)基因編輯技術(shù)，研究團隊在小鼠模型中刪除了DAAM1蛋白中的微外顯子。結果顯示，盡管小鼠出生時(shí)健康，但成年后其神經(jīng)元的學(xué)習脊數量減少近半，導致新突觸連接大幅降低。這些結構缺陷直接影響了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的通信效率，使小鼠在記憶任務(wù)中的表現下降約40%。

一步實(shí)驗發(fā)現，刪除微外顯子會(huì )增強RHOA/ROCK信號通路的活性，破壞肌動(dòng)蛋白的動(dòng)態(tài)平衡，而通過(guò)ROCK抑制劑干預可部分恢復神經(jīng)元的信號傳遞和記憶能力。

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1073123

圖片信息：海馬體中健康的小鼠神經(jīng)元。

尤為引人注目的是，這一微外顯子在進(jìn)化中高度保守——鯊魚(yú)與人類(lèi)共享相同的九個(gè)氨基酸序列。通訊作者Manuel Irimia教授指出：“五億年的進(jìn)化未改變這一片段，說(shuō)明它是神經(jīng)元連接和記憶功能不可或缺的‘分子密碼’。”

此外，團隊此前發(fā)現，自閉癥患者大腦中多個(gè)微外顯子存在系統性缺失，暗示剪接錯誤可能與神經(jīng)發(fā)育障礙密切相關(guān)。
這項研究不僅揭示了微外顯子對神經(jīng)元功能和認知能力的核心調控作用，還為開(kāi)發(fā)針對學(xué)習障礙或神經(jīng)發(fā)育疾病的干預策略提供了理論基礎。例如，通過(guò)調節RHOA/ROCK信號通路或修復剪接錯誤，可能改善神經(jīng)元連接缺陷。

目前，團隊正在掃描人類(lèi)基因數據庫，尋找DAAM1微外顯子的罕見(jiàn)變異與認知障礙的關(guān)聯(lián)，并計劃進(jìn)一步探索其他微外顯子對認知功能的調控機制。

盡管研究人員強調“臨床應用仍為時(shí)尚早”，但這一發(fā)現為未來(lái)精準醫學(xué)的發(fā)展奠定了基礎。正如第一作者Patryk Poliński博士所言：“理解這些微小片段的巨大作用，讓我們離解開(kāi)大腦復雜性的謎題更近了一步。”

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-025-59430-w