兩個(gè)獨立的研究團隊成功地利用從大鼠干細胞培養出的神經(jīng)元，在小鼠中重建了腦回路。這兩項研究于4月25日發(fā)表在《細胞》雜志上，為理解大腦組織的形成提供了寶貴的見(jiàn)解。

“這項研究展示了大腦在利用人工合成的神經(jīng)回路恢復腦功能方面的潛力，”哥倫比亞大學(xué)的教授 Kristin Baldwin團隊恢復了小鼠的嗅覺(jué)神經(jīng)回路——這是負責嗅覺(jué)的大腦中相互連接的神經(jīng)元群，他們使用的是來(lái)自大鼠的干細胞。

“能夠在一個(gè)物種內生成另一個(gè)物種的腦組織，可以幫助我們理解不同物種之間大腦發(fā)展和進(jìn)化的差異，”得克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心（達拉斯）的副教授Jun Wu，也是另一篇論文的通訊作者，Jun Wu的團隊開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于CRISPR的平臺，該平臺可以高效地識別推動(dòng)特定組織發(fā)展的關(guān)鍵基因。他們通過(guò)在小鼠中靜默一個(gè)對前腦發(fā)展至關(guān)重要的基因來(lái)測試這個(gè)平臺，隨后用大鼠干細胞來(lái)恢復這些組織。

小鼠和大鼠是兩種分別獨立進(jìn)化了約2000萬(wàn)至3000萬(wàn)年的不同物種。在先前的實(shí)驗中，科學(xué)家們已能通過(guò)所謂的胚胎互補過(guò)程，利用大鼠干細胞在小鼠中替換胰腺。在這一過(guò)程中，研究人員將大鼠干細胞注入因遺傳突變而無(wú)法發(fā)育出胰腺的小鼠早期胚胎——囊胚中。然后，這些大鼠干細胞發(fā)育成缺失的胰腺并補充其功能。

然而，至今尚未有報告顯示通過(guò)胚胎互補技術(shù)使用來(lái)自不同物種的干細胞生成腦組織?，F在，通過(guò)使用CRISPR，Jun Wu的團隊測試了七個(gè)不同的基因，發(fā)現敲除Hesx1可以可靠地生成無(wú)前腦的小鼠。隨后，團隊將大鼠干細胞注入Hesx1基因敲除的小鼠囊胚中，這些大鼠細胞填補了生態(tài)位，形成了小鼠的前腦。雖然大鼠的大腦比小鼠的大，但是這些源自大鼠的前腦在發(fā)育的速度和大小上與小鼠相同。此外，大鼠神經(jīng)元能夠與相鄰的小鼠神經(jīng)元相互傳遞信號。

研究人員尚未測試來(lái)自大鼠干細胞的前腦是否改變了小鼠的行為。“目前缺乏有效的行為測試來(lái)區分大鼠和小鼠，”吳俊表示。“但從我們的實(shí)驗來(lái)看，這些具有大鼠前腦的小鼠的行為似乎并無(wú)異常。”

在另一項研究中，Baldwin的團隊使用特定的基因要么殺死要么靜默小鼠用于嗅覺(jué)的嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元，并將大鼠干細胞注入小鼠胚胎中。靜默模型模擬了在神經(jīng)發(fā)育障礙中看到的情況，即某些神經(jīng)元無(wú)法與大腦有效通信。殺死模型則完全移除了這些神經(jīng)元，模擬了退行性疾病。

他們發(fā)現，胚胎互補在不同模型中恢復小鼠嗅覺(jué)神經(jīng)回路的效果各異。當小鼠神經(jīng)元存在但被靜默時(shí)，大鼠神經(jīng)元幫助形成了比殺死模型更有組織的腦區。然而，當團隊通過(guò)訓練這些大鼠-小鼠嵌合體在籠子中尋找埋藏的餅干時(shí)，大鼠神經(jīng)元在殺死模型中表現出更好的行為恢復能力。

“這個(gè)令人意外的結果使我們得以觀(guān)察這兩種疾病模型之間的差異，并嘗試找出可能有助于恢復任一類(lèi)型腦疾病功能的機制，” Baldwin說(shuō)。她的團隊還在使用正常嗅覺(jué)系統的小鼠細胞的疾病模型小鼠中測試了胚胎互補，顯示種內互補在兩種模型中都能有效恢復尋找餅干的行為。

“目前，人們正使用源自干細胞的神經(jīng)元為帕金森氏癥和癲癇患者進(jìn)行臨床試驗移植。這種治療會(huì )有多有效？患者與移植細胞之間不同的遺傳背景是否會(huì )構成障礙？這項研究為我們提供了一個(gè)系統，可以在比臨床試驗更大規模的基礎上評估同種物種腦互補的可能性，”鮑德溫表示。

盡管胚胎互補技術(shù)離人類(lèi)臨床應用尚遠，但這兩項研究表明，來(lái)自不同物種的干細胞可以與宿主的大腦同步發(fā)展。

科學(xué)家們還在嘗試使用胚胎互補技術(shù)在其他物種如豬中培育人類(lèi)器官。去年，科學(xué)家們使用人類(lèi)干細胞在豬中生成了胚胎腎臟，為眾多等待器官移植的人提供了潛在的解決方案。

“我們的目標是讓豬器官含有一定比例的人類(lèi)細胞，以期改善器官接受者的預后。但目前我們還面臨許多技術(shù)和倫理挑戰，需要克服這些挑戰后才能進(jìn)行臨床試驗，”吳俊說(shuō)。

除了在醫學(xué)上的應用外，這些團隊還對使用這種方法研究許多之前在實(shí)驗室環(huán)境中無(wú)法接觸到的野生嚙齒動(dòng)物的大腦感興趣。

“世界上有超過(guò)2000種活著(zhù)的嚙齒動(dòng)物物種。它們中的許多與我們在實(shí)驗室中常見(jiàn)的嚙齒動(dòng)物行為不同。種間神經(jīng)胚胎互補技術(shù)可能會(huì )為研究這些物種的大腦如何發(fā)展、進(jìn)化和運作打開(kāi)一扇大門(mén)，” Jun Wu表示。

雜志：Cell

DOI：10.1016/j.cell.2024.03.042