一組研究人員在對控制細胞遷移的關(guān)鍵酶——磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的研究中取得了新的發(fā)現。他們在《自然通訊》雜志上發(fā)表的最新研究報告中指出，PI3K不僅作為加速器促進(jìn)細胞移動(dòng)，而且還具備內置的制動(dòng)機制，能夠抑制遷移。
研究首席作者指出：“PI3K是一個(gè)關(guān)鍵的信號傳遞酶，在過(guò)去30多年里由于其在細胞增長(cháng)、存活、運動(dòng)及代謝等基本功能中的作用而被廣泛研究。它在細胞遷移和侵襲中扮演著(zhù)至關(guān)重要的角色，這些過(guò)程一旦失調，可能導致多種疾病。我們的研究揭示，PI3K還能通過(guò)其p85β亞單位的非催化性?xún)韧虣C制，主動(dòng)抑制這些遷移過(guò)程。”
圖1:iSH2結構域的質(zhì)膜募集誘導網(wǎng)格蛋白和動(dòng)力蛋白依賴(lài)的內吞作用。
通過(guò)結合生物信息學(xué)、分子建模、生化結合實(shí)驗及活細胞成像等方法，研究團隊展示了p85β的inter-SH2域內的一個(gè)無(wú)序區域可以直接與內吞蛋白AP2結合。這一部分的PI3K能夠啟動(dòng)一個(gè)細胞過(guò)程，將特定分子吸入細胞內，并且無(wú)需依賴(lài)該酶的典型脂質(zhì)修改功能。
圖2：iSH 2介導的內吞作用不依賴(lài)于PI 3 K催化活性，并且C－末端46a.a.區域是必要和充分的
當研究人員破壞了這種結合作用時(shí)，突變的p85β未能按預期發(fā)揮作用。它未能通過(guò)制動(dòng)機制調控細胞移動(dòng)，而是在細胞內特定位置累積。這導致細胞移動(dòng)速度更快、更持久，表明了制動(dòng)機制在控制細胞遷移方面的作用喪失。
團隊補充道：“非常引人注目的是，這種單一的PI3K酶在其分子結構中集成了相反的加速器和制動(dòng)器。內吞機制有助于調節PI3K的活性，確保細胞移動(dòng)在適當的時(shí)間和地點(diǎn)得到控制，以便參與重要的生物過(guò)程。”
這種制動(dòng)作用特定于p85β亞單位?？紤]到PI3K的p85β亞單位與促進(jìn)癌癥的屬性有關(guān)，對PI3K調控及其亞型特異性的深入理解可能導向新的治療策略，旨在選擇性地抑制PI3K的致癌方面，同時(shí)保留健康細胞中PI3K的正常功能。
雜志：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-024-46855-y
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