西班牙國家科學(xué)研究委員會(huì )（CSIC）和埃爾切米格爾·埃爾南德斯大學(xué)（UMH）聯(lián)合的神經(jīng)科學(xué)研究所（IN）細胞可塑性在發(fā)育和疾病實(shí)驗室的研究人員，由Ángela Nieto領(lǐng)導，發(fā)現了一種機制，使成年腦干細胞能夠表達維持其身份和神經(jīng)元分化所需基因，而不會(huì )發(fā)生細胞活動(dòng)的沖突。此外，這種機制使干細胞能夠迅速準備好應對分化信號。

生物體中的所有細胞都具有相同的基因，但它們之間的區別在于它們表達的基因和未表達的基因。這被稱(chēng)為細胞身份，它將決定細胞在其一生中的功能。腦干細胞的情況很有趣，因為它們表達了使其保持為干細胞的基因，同時(shí)也表達了產(chǎn)生的神經(jīng)元所特有的其他基因。

直到現在，人們不知道腦干細胞是如何成功地表達這兩類(lèi)基因而不遇到?jīng)Q策沖突的。在決策沖突中，細胞不確定是否應該成為神經(jīng)元還是保持其干細胞狀態(tài)。然而，最近發(fā)表在《自然通訊》雜志上的這項研究結果揭示了一種機制，可以防止干細胞中的分化基因被翻譯。這一發(fā)現解決了所謂的決策沖突問(wèn)題。

在解釋這一過(guò)程時(shí)，文章的第一作者Ainara González-Iglesias強調道：“當基因被轉錄時(shí)，它們會(huì )產(chǎn)生信使RNA，然后這些RNA被翻譯成蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)是細胞功能的執行者。為了使這一過(guò)程發(fā)生，這些信使必須離開(kāi)細胞核，進(jìn)入細胞質(zhì)進(jìn)行翻譯。”專(zhuān)家們發(fā)現，關(guān)鍵在于干細胞基因的信使RNA離開(kāi)細胞核，被翻譯成蛋白質(zhì)，而神經(jīng)元基因的信使RNA則被保留在細胞核中。研究人員解釋道：“因此，細胞繼續保持其干細胞狀態(tài)。”

一個(gè)雙向開(kāi)關(guān)

當干細胞需要分化為神經(jīng)元時(shí)，該機制的操作方式類(lèi)似。Nieto解釋說(shuō)：“在這種情況下，保持干細胞的基因的信使被保留在細胞核中，防止其被翻譯成蛋白質(zhì)。”盡管兩類(lèi)基因都持續表達，研究人員強調“不需要立即功能的基因信使始終被保留而不被翻譯。這種機制不僅解決了細胞內的決策沖突，還使細胞機器準備好在接收到適當信號時(shí)立即分化。”

圖片信息：干細胞和分化過(guò)程中的細胞

干細胞具有再生組織的顯著(zhù)能力。盡管人類(lèi)成年腦部中干細胞對再生的貢獻程度尚不確定，但Nieto強調了這一點(diǎn)的基本作用。沒(méi)有它，可能會(huì )發(fā)生過(guò)早的神經(jīng)元分化，潛在地擾亂神經(jīng)系統的正常功能。

全國性合作

這項研究與瓦倫西亞大學(xué)生物技術(shù)和生物醫學(xué)研究所的干細胞專(zhuān)家Isabel Fariñas實(shí)驗室以及巴塞羅那基因組調控中心的RNA加工機制專(zhuān)家Juan Valcárcel實(shí)驗室合作進(jìn)行。該研究重點(diǎn)關(guān)注成年小鼠腦的腦室下區，這里有大量的干細胞。

通過(guò)這項研究，他們確認了細胞核中的保留機制與一種稱(chēng)為甲基化的RNA修飾缺乏有關(guān)。這種修飾觸發(fā)了內含子的消除，內含子是必須被去除的信使RNA片段，以便信使RNA能夠正常出核并進(jìn)行翻譯。

專(zhuān)家們通過(guò)原位雜交技術(shù)對信使RNA在組織中的可視化進(jìn)行了仔細觀(guān)察。這項技術(shù)在IN的Nieto實(shí)驗室廣泛應用，被證明對識別機制起到了關(guān)鍵作用。Ainara González-Iglesias強調了這項技術(shù)的重要性：“盡管現在有了復雜的測序技術(shù)，但是原位雜交技術(shù)是我們揭示這一機制的指引。”

這項工作得以實(shí)現，得益于不同機構提供的資金支持：西班牙科學(xué)、創(chuàng )新和大學(xué)部、卡洛斯三世衛生研究所、瓦倫西亞自治區ISIC和PROMETEO項目、西班牙教育、文化和體育部、西班牙國家研究機構優(yōu)秀研究和發(fā)展中心的塞維羅·奧喬亞計劃、歐洲研究理事會(huì )以及加泰羅尼亞自治區CERCA計劃。

雜志：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-47092-z