中國科大附一院（安徽省立醫院）內分泌科葉山東、鄭茂團隊聯(lián)合安徽醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院方皓舒教授團隊合作，發(fā)現了一種人體調節氧化應激壓力的新機制，為細胞如何響應氧化應激提供了新的見(jiàn)解。該研究發(fā)表在《自然通訊》上。

隨著(zhù)年齡增長(cháng)和體重上升，身體會(huì )承受更多壓力，這主要體現為活性氧（ROS）的過(guò)度產(chǎn)生。然而，ROS的過(guò)量可能會(huì )導致與肥胖和衰老相關(guān)的代謝疾病，例如糖尿病和脂肪肝。盡管抗氧化劑和ROS清除劑能夠緩解代謝功能障礙，長(cháng)期的抗氧化治療存在潛在的安全問(wèn)題，而目前還沒(méi)有理想的藥物可供選擇。因此，理解氧化應激引起的脂質(zhì)代謝功能障礙的分子機制顯得至關(guān)重要。

與代謝相關(guān)的脂肪肝病主要以肝細胞內甘油三酯的積累為特征，這主要表現為脂滴的積累。脂滴作為主要的脂質(zhì)儲存細胞器，在調節能量代謝中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。

圖片信息：LBP響應氧化應激維持脂滴穩態(tài)工作模式圖。1.LBP響應氧化應激并表達上調；2. LBP從ER轉移到LD以促進(jìn)LD增長(cháng)；3. 氧化應激消退后PRDX4的進(jìn)入分解再生途徑從而促進(jìn)LBP離開(kāi)LDs；4. LBP離開(kāi)LDs并增強脂解和磷脂合成。

在氧化應激的條件下，脂滴會(huì )積聚大量易受ROS攻擊的不飽和脂肪酸甘油三酯（UFA-TG），以防止進(jìn)一步的過(guò)氧化作用，從而維護脂質(zhì)的平衡。然而，氧化應激下的“避免氧化應激”機制尚不明了，急需明確UFA-TG的細胞分類(lèi)機制。

研究發(fā)現，在細胞處于氧化應激狀態(tài)時(shí)，脂多糖結合蛋白（LBP）的表達水平上升并在脂滴中聚集。LBP具有捕獲脂質(zhì)的功能，通過(guò)其C端的疏水結構捕獲脂質(zhì)，并將其運送到脂滴中，從而控制脂質(zhì)的氧化平衡。

此外，使用還原劑N-乙酰-L-半胱氨酸可以清除細胞內的ROS并增加磷脂合成。磷脂能與甘油三酯競爭性地結合LBP，推動(dòng)LBP從脂滴中轉移，并促進(jìn)脂解。然而，在未消除氧化應激的環(huán)境下，使用磷脂治療脂肪肝可能會(huì )引起更嚴重的肝細胞損傷。

過(guò)氧化物酶體增生物4作為細胞內氧化還原信號的感應器，通過(guò)與LBP的相互作用，調節LBP和甘油三酯在脂滴中的穿梭過(guò)程，以維持細胞的氧化還原平衡。此外，長(cháng)期的應激刺激會(huì )上調LBP的表達，進(jìn)而導致胰島素抵抗和肥胖。

該研究為基于調節氧化還原平衡開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了新的見(jiàn)解，這有助于緩解氧化應激引發(fā)的代謝功能障礙，并為預防和治療代謝性疾病指明了新的方向。

雜志：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-47553-5