密歇根州格蘭德拉皮茲市（2024年5月15日）——研究發(fā)現，某些蛋白質(zhì)在不同的溫度條件下會(huì )變換形態(tài)，揭示了此前未知的藥物結合位點(diǎn)。

這項成果今天發(fā)表在《自然》雜志上，可能將從根本上改變生物學(xué)的多個(gè)領(lǐng)域，因為它改變了我們研究蛋白質(zhì)結構并用于藥物設計的方式。這項研究由范安德?tīng)栄芯克亩啪瓴┦亢蛥蝹ゲ┦款I(lǐng)導。

通常，為了確保蛋白質(zhì)的穩定性，科學(xué)家會(huì )在低溫下進(jìn)行研究。然而，新研究顯示，某些蛋白質(zhì)對溫度極其敏感，在體溫下觀(guān)察會(huì )改變其形態(tài)。

“長(cháng)期以來(lái)，我們研究蛋白質(zhì)的方法都需要在低溫或冷凍條件下進(jìn)行。但實(shí)際上，人體內的蛋白質(zhì)是在體溫下存在并發(fā)揮作用的。”杜博士說(shuō)。她進(jìn)一步解釋說(shuō)：“我們的研究提出了一種在體溫下研究蛋白質(zhì)的新方法，發(fā)現一些蛋白質(zhì)在溫暖環(huán)境下會(huì )顯著(zhù)改變結構，這為依據結構指導的藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新的可能。”

圖片信息：蛋白質(zhì)通常在低溫下研究。然而，范安德?tīng)栄芯克?/span>JUAN DU博士和WEI LU博士的實(shí)驗室的新發(fā)現表明，某些蛋白質(zhì)，如TRPM4，對溫度非常敏感，當在體溫下觀(guān)察時(shí)，它們會(huì )改變形狀。這種變化可能會(huì )暴露出以前隱藏的藥物結合位點(diǎn)。圖片由范安德?tīng)栄芯克峁?/span>

蛋白質(zhì)是身體的分子工具，它們的形狀決定了與其他分子的相互作用方式，從而完成各種生物功能。通過(guò)解析蛋白質(zhì)的結構，科學(xué)家們可以制定藥物開(kāi)發(fā)的藍圖，如同鎖匠根據鎖的結構設計鑰匙一樣。

雖然大家都知道溫度會(huì )影響體內分子的功能，但在生理溫度下研究蛋白質(zhì)一直技術(shù)上存在挑戰。杜博士和呂博士的實(shí)驗室在最新的研究中詳細說(shuō)明了他們是如何解決這些問(wèn)題的，并為其他科學(xué)家提供了在自己的實(shí)驗中采用此方法的指南。

圖片信息：TRPM4冷結合Ca2+和TRPM4熱結合Ca2+， Ca2+和DVT，或Ca2+和ATP的整體結構。

這項研究重點(diǎn)關(guān)注一種名為TRPM4的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)關(guān)系到心臟功能和新陳代謝，包括胰島素的釋放，與中風(fēng)、心臟病和糖尿病等多種健康問(wèn)題相關(guān)。

為了在體溫下觀(guān)察TRPM4的結構，研究團隊利用了范安德?tīng)栄芯克鶑姶蟮睦鋬鲭娮语@微鏡設施。他們在將樣本快速冷凍前先將其加熱至體溫。這樣做后，他們發(fā)現體溫下與TRPM4結合的配體與低溫時(shí)完全不同。

今天的研究結果具有深遠影響，強調了在體溫下研究蛋白質(zhì)以確保確定生理上相關(guān)的藥物結合位點(diǎn)的重要性。

雜志：Nature

DOI：10.1038/s41586-024-07436-7