擁有額外染色體通常會(huì )給生物體帶來(lái)問(wèn)題，可能會(huì )干擾其發(fā)育或導致疾病。然而，某些細胞卻因此獲益：例如，癌細胞或致病酵母可以利用額外的染色體逃避治療，進(jìn)而產(chǎn)生藥物抗性。柏林夏里特醫學(xué)院的研究團隊最近揭示了酵母如何調整這種遺傳失衡。他們的研究成果發(fā)表在《自然》雜志上，這可能為治療抗藥性腫瘤或真菌感染提供新的策略。

健康的人類(lèi)細胞嚴格擁有23對染色體，個(gè)人的所有遺傳信息都儲存在其中。如果在細胞分裂過(guò)程中發(fā)生錯誤，導致某一染色體出現三份或更多副本，這種情況被視為過(guò)剩：重復的染色體上的基因總體上被“讀取”得更頻繁，因此其產(chǎn)物——蛋白質(zhì)——會(huì )異常積累。這種情況不僅可能干擾生物體的正常發(fā)育，如唐氏綜合征等三體癥狀，甚至可能導致生物體一開(kāi)始就無(wú)法存活。因此，非整倍體——即染色體數目異常——是常見(jiàn)的流產(chǎn)原因。

圖片信息：一個(gè)健康人類(lèi)細胞的DNA，總共有26條染色體。額外的染色體通常會(huì )導致有害的基因失衡。

然而，也有一些細胞和生物體適應了基因的過(guò)剩，甚至因此受益。例如，某些癌細胞可以通過(guò)利用額外的染色體來(lái)更好地抵抗腫瘤藥物，即使在治療中也能持續生長(cháng)。非整倍體在酵母中非常常見(jiàn)，酵母是一種單細胞真菌：據估計，大約五分之一的自然菌株，如面包或酒酵母（釀酒酵母）具有非正常的染色體組。

所有蛋白質(zhì)交換得更快

多年來(lái)，研究人員一直在研究這些細胞是如何處理多余染色體的。由馬庫斯·拉爾瑟教授領(lǐng)導的研究小組，他是柏林夏里特醫學(xué)大學(xué)生物化學(xué)研究所的所長(cháng)，現已發(fā)現了一種之前未知的補償機制。“我們的研究表明，自然存在的非整倍體酵母細胞通過(guò)加速所有蛋白質(zhì)的交換來(lái)減輕有害蛋白質(zhì)的負擔，”拉爾瑟解釋說(shuō)。

在他們的研究中，研究人員將“遺傳健康”的酵母菌株與實(shí)驗室誘導的非整倍體菌株和從世界各地不同環(huán)境中分離出的具有異常染色體數的自然菌株進(jìn)行了比較。與實(shí)驗室培養的菌株不同，自然菌株已經(jīng)有更長(cháng)時(shí)間適應過(guò)剩的染色體。研究人員檢測了約800種菌株的基因活性和所有蛋白質(zhì)的數量。為此，他們使用質(zhì)譜法，這是一種能夠從單個(gè)樣本中測量數百種蛋白質(zhì)的方法。數據分析顯示，大多數長(cháng)期存在非整倍體的菌株已對額外染色體編碼的蛋白質(zhì)進(jìn)行了補償，使這些蛋白質(zhì)的水平更接近健康酵母。

圖片信息：用于研究天然酵母分離株中的非整倍性的高通量蛋白質(zhì)組學(xué)管道和交叉組學(xué)數據集的整合。

研究團隊進(jìn)一步研究了酵母是如何實(shí)現這一點(diǎn)的。“我們的數據顯示，蛋白酶體系統的活動(dòng)得到了增強，這意味著(zhù)細胞的回收機制更加活躍，”研究的首席作者、在夏里特生物化學(xué)研究所工作的朱莉婭·曼茨納博士解釋說(shuō)。“這樣，帶有額外染色體的細胞雖然產(chǎn)生了大量蛋白質(zhì)，但它們也能更快地將這些產(chǎn)物分解。”這減少了額外蛋白質(zhì)的數量，雖然其他蛋白質(zhì)的周轉也變得更快。研究人員推測，細胞可能有其他方式來(lái)穩定那些非過(guò)剩的蛋白質(zhì)，以防它們被過(guò)度消耗。

對抗藥物抗性的新方法？

研究人員希望這些新發(fā)現能夠用于對抗耐藥性腫瘤和真菌感染。與癌細胞相似，如白念珠菌等致病酵母也可能在具有額外染色體的情況下對藥物產(chǎn)生抗性。不可治療的真菌感染可能是致命的。

例如，可以考慮使用藥物減慢細胞內蛋白質(zhì)的分解速度，迫使它們再次面對增加的蛋白質(zhì)負擔，“拉爾瑟說(shuō)。”這可能是一種預防治療抗性的方法。為了使這種策略有效，癌細胞和致病酵母需要采用一種類(lèi)似于釀酒酵母處理非整倍體的原理。發(fā)現這一點(diǎn)是研究小組的下一個(gè)目標。

雜志：Nature

DOI：10.1038/s41586-024-07442-9