一種名為plectasin的小分子抗生素，采用了一種創(chuàng )新機制來(lái)殺滅細菌。Plectasin通過(guò)組成大型結構，類(lèi)似魔術(shù)貼的兩面形成緊密地結合，從而在細菌細胞表面尋找并附著(zhù)其靶標。由結構生物學(xué)家馬庫斯·溫加特（Markus Weingarth）和生化學(xué)家埃夫詹·布魯因克（Eefjan Breukink）領(lǐng)導的烏得勒支大學(xué)研究團隊揭示了這種魔術(shù)貼結構的形成方式。他們的發(fā)現已發(fā)表在《自然微生物學(xué)》科學(xué)期刊上，為開(kāi)發(fā)新的抗生素以對抗日益嚴重的抗菌性提供了新思路。

該團隊深入研究了源自真菌Pseudoplectania nigrella的抗生素plectasin的作用機制。利用先進(jìn)的生物物理技術(shù)，包括固態(tài)核磁共振，并與格羅寧根大學(xué)的沃特·羅斯（Wouter Roos）合作使用原子力顯微鏡。

傳統抗生素的作用機制是靶向細菌細胞內的特定分子。然而，直到最近，plectasin的具體作用機制尚不完全清楚。先前的研究表明，plectasin通過(guò)與細菌細胞壁合成至關(guān)重要的分子——脂質(zhì)II結合，類(lèi)似鑰匙插入鎖孔的方式。

最新研究揭示了一個(gè)更為復雜的過(guò)程。Plectasin不僅僅像鑰匙一樣作用在鎖孔上；而是在含有脂質(zhì)II的細菌膜上形成密集的結構。這些超分子復合體將其靶標脂質(zhì)II困住，阻止其逃逸。即使有脂質(zhì)II分子從plectasin中脫離，它們依然被魔術(shù)貼結構所限制，無(wú)法逃脫。

圖片信息：通過(guò)組裝成大的結構，抗生素plectasin鎖定在細菌細胞表面的目標上。這與維可牢尼龍搭扣的兩邊形成鍵的方式類(lèi)似。

溫加特將這種結構比喻為魔術(shù)貼，其中plectasin形成的微觀(guān)鉤子能夠附著(zhù)在細菌的“環(huán)”上。在普通魔術(shù)貼中，即使其中一環(huán)從鉤子中脫離，也會(huì )被整體結構所困住。對于被plectasin超級結構困住的細菌也是如此：它們可能從plectasin的結合中掙脫，但仍留在超級結構中，從而阻止細菌逃逸并引發(fā)進(jìn)一步感染。

此外，研究人員發(fā)現，鈣離子的存在可以進(jìn)一步增強plectasin的抗菌活性。這些離子與plectasin的特定區域相協(xié)調，引發(fā)結構變化，從而顯著(zhù)提升抗菌效力。博士生謝赫拉扎德·米蘭達·杰克曼（Shehrazade Miranda Jekhmane）和邁克·德克斯（Maik Derks）首次發(fā)現了鈣離子在plectasin作用中的關(guān)鍵角色，他們注意到plectasin樣本具有一種奇特的顏色，這暗示了離子的存在。

研究的主要作者馬庫斯·溫加特表示，這一發(fā)現可能開(kāi)辟新的途徑，用于開(kāi)發(fā)更優(yōu)秀的抗生素。“盡管plectasin可能并不是理想的抗生素候選物，因為存在安全性問(wèn)題，但我們的研究顯示，‘魔術(shù)貼機制’在抗生素中被廣泛應用，這一點(diǎn)之前被忽視。因此，未來(lái)的藥物設計不僅需要關(guān)注如何靶向綁定，還需考慮藥物如何有效自組裝。我們的研究填補了一個(gè)重大的知識空白，這可能對設計更有效的藥物以對抗日益嚴重的抗菌性問(wèn)題具有重要影響。”

雜志：Nature Microbiology

DOI：10.1038/s41564-024-01696-9