腫瘤蛋白P53（TP53）在抑制腫瘤生長(cháng)方面起著(zhù)至關(guān)重要的作用。TP53基因發(fā)生突變會(huì )嚴重妨礙人體對抗腫瘤的能力，甚至可能促進(jìn)腫瘤的增長(cháng)。由于這類(lèi)突變在癌癥中極為常見(jiàn)，TP53因此成為了研究的重點(diǎn)治療靶標。然而，破壞這種突變蛋白的嘗試因難以找到適當的結合方法而屢屢受挫。
現在，西安交通-利物浦大學(xué)（XJTLU）和中國其他研究機構的研究團隊發(fā)表了一項研究，他們設計了一種針對特定TP53突變版本的人工DNA短序列。這種突變稱(chēng)為p53-R175H，與肺癌、結直腸癌和乳腺癌有關(guān)，攜帶此突變的腫瘤更可能對化療藥物如順鉑產(chǎn)生抗性。
圖片信息：PROTACS如何使用我們細胞的天然處理系統來(lái)殺死致癌蛋白信息圖
該新型分子dp53m是一種蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC），由兩個(gè)協(xié)同作用的組分組成，旨在識別并降解目標蛋白。在dp53m中，第一組分專(zhuān)門(mén)結合突變的p53-R175H蛋白，而不與正常版本的TP53發(fā)生作用。第二組分則引入一種名為泛素連接酶的酶，負責分解目標突變蛋白。
“PROTACs的魔力在于其能夠招募酶到達目標蛋白處，啟動(dòng)其降解過(guò)程，”西安交通-利物浦大學(xué)智慧湖藥學(xué)院的吳思進(jìn)博士表示。
潛在的治療效果
在《科學(xué)公報》上發(fā)表的論文中，吳博士和其團隊報道了在實(shí)驗室內使用dp53m對抗肺癌細胞培養和小鼠癌癥的實(shí)驗結果。這種分子有效抑制了攜帶p53-R175H突變的癌細胞的增長(cháng)，對其他p53突變或未突變的TP53癌細胞則無(wú)影響。
接受dp53m治療的小鼠其腫瘤生長(cháng)顯著(zhù)低于接受生理鹽水注射作為對照的小鼠。此外，這些小鼠未出現體重減輕，其他器官也保持健康，顯示出該分子對健康細胞無(wú)毒副作用。研究還發(fā)現，dp53m的治療提高了突變癌細胞對化療藥物順鉑的敏感性。
“dp53m的開(kāi)發(fā)證實(shí)了利用RNA或DNA短序列作為PROTACs的‘戰斗部分’是可行的，”吳博士說(shuō)。“它也可能開(kāi)辟針對p53-R175H突變相關(guān)疾病的新的治療策略。”
雜志：Science Bulletin
DOI：10.1016/j.scib.2024.05.017
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