韋爾康奈爾醫學(xué)院的科學(xué)家首次發(fā)現，星形膠質(zhì)細胞受體在男女不同的臨床前模型中可能觸發(fā)相反的認知功能影響。研究結果表明，星形膠質(zhì)細胞——這些支持和調節神經(jīng)元的腦細胞——是性別特異性腦機制的關(guān)鍵組成部分。

雖然許多研究已經(jīng)測試了星形膠質(zhì)細胞受體的行為影響，但沒(méi)有研究探討生物性別是否起作用，而且大多數研究只針對了男性。這項于5月24日發(fā)表在《細胞報告》雜志的研究挑戰了長(cháng)期以來(lái)的假設，即星形膠質(zhì)細胞信號在兩性中具有相似的認知效果。

“我們的研究表明，之前在男性中報告的認知效果不能簡(jiǎn)單地推廣到女性，”韋爾康奈爾醫學(xué)院費爾家族腦與心理研究所以及海倫與羅伯特·阿佩爾阿爾茨海默病研究所的南與斯蒂芬·斯威德助理教授、神經(jīng)科學(xué)助理教授安娜·G·奧爾博士說(shuō)。

在包括神經(jīng)退行性疾病、精神分裂癥、中風(fēng)和癲癇等已知存在性別差異的多種神經(jīng)病理條件中，都觀(guān)察到了星形膠質(zhì)細胞受體的變化。然而，推動(dòng)性別差異的機制尚不明確。

在這項研究中，首席作者、奧爾實(shí)驗室的前研究生薩曼莎·M·梅多斯博士專(zhuān)注研究mGluR3——星形膠質(zhì)細胞中的主要谷氨酸受體，也是癡呆癥中變化最顯著(zhù)的基因之一。團隊利用基因編輯和工程化受體刺激技術(shù)在動(dòng)物模型中有選擇性地操作星形膠質(zhì)細胞，研究mGluR3及相關(guān)受體對學(xué)習、記憶及其他認知和行為結果的影響。

圖片信息：這張老鼠海馬體的圖片顯示，星形膠質(zhì)細胞（綠色）、神經(jīng)元（紅色）和細胞核（藍色）上的mglur3受體。海馬體是大腦中與學(xué)習和記憶有關(guān)的部分。

男性和女性的大腦有何不同？

研究人員發(fā)現，在老年女性中增加星形膠質(zhì)細胞mGluR3水平可以增強記憶力，而在年輕女性中降低這些水平足以損害記憶力，顯示mGluR3在女性中促進(jìn)記憶回憶。然而，在男性中，降低mGluR3水平反而增強了記憶力，提高受體水平則無(wú)效果。“有趣的是，這些受體的認知影響在兩性之間并不相同，”梅多斯博士說(shuō)。

為了了解這些不同效應是僅限于mGluR3還是反映了星形膠質(zhì)細胞受體信號的更廣泛特性，梅多斯博士與共同作者、腦與心理研究所及阿佩爾阿爾茨海默病研究所的研究助理教授亞當·L·奧爾博士合作，在小鼠執行涉及學(xué)習和記憶的任務(wù)時(shí)有選擇性地刺激不同的星形膠質(zhì)細胞受體。

令團隊驚訝的是，受體激活導致的記憶增強或損害效應取決于生物性別。“正常的大腦功能似乎需要星形膠質(zhì)細胞信號的性別特定平衡，”亞當·奧爾博士說(shuō)。

這項研究表明，正在開(kāi)發(fā)中的針對治療精神分裂癥和焦慮等疾病的mGluR3調節劑可能需要進(jìn)一步研究，以評估其對不同性別的影響。“影響星形膠質(zhì)細胞受體的治療可能會(huì )因星形膠質(zhì)細胞在男性和女性中的不同作用而導致性別特定的認知效果，”安娜·奧爾博士說(shuō)。

雜志：Cell

DOI：doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114278