代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。?/span>MASLD），這一日益嚴重的代謝性疾病，給全球健康帶來(lái)了嚴峻挑戰。然而，我們對其背后的分子機制了解仍然有限。肝臟的小葉區域分布是一種組織特征，它將肝臟從門(mén)靜脈區至中央靜脈區分為1區、2區和3區，每個(gè)區域都有獨特的基因表達特征。這種分區的破壞與MASLD的發(fā)展相關(guān)，但尚未得到充分研究。應用如單細胞RNA測序、空間轉錄組學(xué)和空間代謝組學(xué)等尖端技術(shù)，有望揭示肝臟分區在疾病中的作用，為MASLD的預防和治療提供新策略和靶點(diǎn)。

GPR35是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，在調節脂質(zhì)代謝、產(chǎn)熱和脂肪組織中的炎癥反應中起作用，維持能量平衡。盡管GPR35被認為是MASLD的潛在治療靶點(diǎn)，但其在脂肪肝進(jìn)展中的確切作用及其在特定肝區的代謝調控機制仍需進(jìn)一步研究。

最近，即2024年5月31日，中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所的樸海龍教授帶領(lǐng)的研究團隊在《生命代謝》雜志上發(fā)表了題為“空間多組學(xué)研究肝臟分區中GPR35相關(guān)的脂質(zhì)代謝特征”的文章。在這項研究中，研究人員利用空間代謝組學(xué)和空間轉錄組學(xué)深入探討了肝臟的分區特征，并闡明了GPR35在調節脂肪肝病中的作用。

初步研究發(fā)現，在高脂飲食（HFD）條件下，GPR35確實(shí)在不同肝區調節了眾多代謝物和基因。隨后，通過(guò)空間轉錄組學(xué)和空間代謝組學(xué)技術(shù)，研究人員成功鑒定了MASLD進(jìn)展中的關(guān)鍵基因和代謝物。

圖片信息：通過(guò)結合脂質(zhì)代謝組學(xué)、空間轉錄組學(xué)（st）和空間代謝組學(xué)（sm），揭示了masld小鼠模型中代謝物組成與基因表達譜之間的活區域異質(zhì)性和潛在相關(guān)性，以及gpr35在影響肝臟分區中的作用。

在空間轉錄組學(xué)分析中，研究人員發(fā)現GPR35能夠在不同的肝區域調節脂質(zhì)積累、炎癥反應和代謝過(guò)程，特別是在2區顯著(zhù)調節抗炎因子ELF4（E74樣E-twenty six（ETS）轉錄因子4）；在1區調節脂質(zhì)平衡的關(guān)鍵因子CIDEA（細胞死亡誘導DNA斷裂因子阿爾法（DFFA）樣效應蛋白A），以及在特定肝區顯示顯著(zhù)變化的受損反應相關(guān)基因SAA1/2/3（血清淀粉樣蛋白A1/2/3）。此外，在空間代謝組學(xué)分析中，研究人員發(fā)現中央靜脈區的3',5'-環(huán)磷酸肌醇單磷酸（3',5'-cyclic IMP）的分布，在Gpr35 敲除（KO）小鼠的肝區顯著(zhù)降低。

這項研究的發(fā)現不僅闡明了GPR35在肝臟分區和MASLD中的作用，還揭示了可能與GPR35功能相關(guān)的新基因和代謝物，為進(jìn)一步研究GPR35在調節脂質(zhì)代謝的功能提供了新視角，具有重要意義。這些發(fā)現對于開(kāi)發(fā)MASLD的新療法也具有指導意義，有望為治療和管理脂肪肝病提供新策略。

雜志：Life Metabolism

DOI：10.1093/lifemeta/loae021