蛋白質(zhì)不斷地進(jìn)行某種舞蹈。它們通過(guò)移動(dòng)和扭曲身體來(lái)完成我們體內的特定功能。NMDAR蛋白在我們的腦中執行著(zhù)一段特別難的舞蹈動(dòng)作。一步錯，就可能導致一系列神經(jīng)系統疾病。NMDAR與神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和另一種化合物甘氨酸結合，這些結合控制著(zhù)NMDAR的舞步。當它們的舞蹈結束時(shí)，NMDAR打開(kāi)。這條打開(kāi)的離子通道生成對記憶等認知功能至關(guān)重要的電信號。

問(wèn)題是，科學(xué)家們一直無(wú)法弄清NMDAR舞蹈的最后一步——直到現在。冷泉港實(shí)驗室教授古川博和他的團隊破譯了NMDAR旋轉成開(kāi)放狀態(tài)的關(guān)鍵舞步。換句話(huà)說(shuō)，他們學(xué)會(huì )了NMDAR的“扭動(dòng)”。

為了捕捉這關(guān)鍵的一步，古川和他的團隊使用了一種叫做電子冷凍顯微術(shù)（cryo-EM）的技術(shù)，這種技術(shù)能夠凍結并可視化活動(dòng)中的蛋白質(zhì)。首先，團隊必須找到一種方法，使一種叫做GluN1-2B的NMDAR在開(kāi)放狀態(tài)下保持足夠長(cháng)的時(shí)間以便成像。為此，古川與埃默里大學(xué)的Stephen Traynelis和Dennis Liotta教授合作。他們共同發(fā)現了一種能使NMDAR偏向于開(kāi)放狀態(tài)的分子。

“這不是最穩定的構象，”古川解釋道。“在NMDAR中，有許多部分在獨立地跳舞。它們必須相互協(xié)調。一切都要完美無(wú)缺地進(jìn)行，才能打開(kāi)離子通道。我們需要在正確的時(shí)間擁有準確數量的電信號，以實(shí)現適當的行為和認知。”

圖片信息：NMDAR蛋白GluN1-2B的3D渲染圖。

電子冷凍顯微術(shù)圖像使研究人員能夠精確地看到NMDAR原子在“扭動(dòng)”過(guò)程中如何移動(dòng)。這可能有一天會(huì )導致能夠教會(huì )丟失舞步的NMDAR正確動(dòng)作的藥物化合物。更好的針對NMDAR的藥物可能對阿爾茨海默病和抑郁癥等神經(jīng)系統疾病有應用前景。

“化合物結合到蛋白質(zhì)內部的口袋中，起初是有缺陷的。這將允許我們和化學(xué)家找到一種更完美地填補這些口袋的方法。這會(huì )提高藥物的效力。此外，口袋的形狀是獨特的。但在其他蛋白質(zhì)中可能存在形狀相似的東西，這會(huì )引起副作用。因此，特異性是關(guān)鍵，”古川解釋道。

圖片信息：NMDAR內部

確實(shí)，大腦中存在許多類(lèi)型的NMDAR。古川實(shí)驗室的另一項最新研究首次展示了GluN1-3A NMDAR的結構。令人驚訝的是，它的舞步完全不同。這種舞步導致了不同尋常的電信號模式。

換句話(huà)說(shuō)，我們已經(jīng)掌握了扭動(dòng)。接下來(lái)：“頭旋”。

雜志：Nature

DOI：10.1038/s41586-024-07742-0