在生命王國中，神經(jīng)系統與肌肉的連接發(fā)育方式各不相同。新生兒需要大約一年的時(shí)間來(lái)發(fā)展支持行走能力的適當肌肉系統，而牛則在出生幾分鐘后就能行走，并在不久后可以奔跑。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員使用強大的新型可視化技術(shù)，清晰地揭示了這兩種情況為何會(huì )如此不同的原因。研究結果為理解人類(lèi)肌肉收縮提供了新見(jiàn)解，這可能有助于未來(lái)肌肉疾病的治療。

“在這項研究中，我們旨在了解運動(dòng)神經(jīng)元與骨骼?。次覀冇幸庾R控制的肌肉）接觸點(diǎn)上涉及的分子細節，”生物科學(xué)學(xué)院教授瑞恩·希布斯在發(fā)表于《自然》雜志的新研究中說(shuō)道。“我們發(fā)現了肌肉蛋白在發(fā)育過(guò)程中成分的變化，這在導致逐漸肌肉無(wú)力的疾病背景下具有重要意義。”

骨骼肌的收縮能力使我們的身體得以移動(dòng)——從行走、跳躍到呼吸、眨眼。所有的骨骼肌收縮都源于運動(dòng)神經(jīng)元（起源于脊髓和腦干）與肌肉纖維之間的連接點(diǎn)。正是在這里，神經(jīng)元釋放一種叫做乙酰膽堿的傳遞化學(xué)物質(zhì)。這些分子與肌肉細胞上的蛋白質(zhì)受體結合，觸發(fā)細胞膜的開(kāi)啟。電流流入細胞，導致肌肉收縮。

圖片信息：在一次偶然的發(fā)現中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員使用冷凍電鏡技術(shù)首次捕獲了胎兒和成人肌肉中肌肉乙酰膽堿受體的三維結構。

神經(jīng)元釋放與肌肉溝通的化學(xué)物質(zhì)的方式已經(jīng)被研究了一個(gè)多世紀。但這個(gè)系統中缺失的一部分是該過(guò)程的視覺(jué)描述。開(kāi)啟的肌肉受體蛋白質(zhì)的結構是什么樣的？

為了解這一點(diǎn)，希布斯、研究第一作者李歡歡（博士后學(xué)者）和研究數據分析師滕金峰使用了位于圣地亞哥加州大學(xué)新建的Goeddel Family Technology Sandbox（一個(gè)尖端研究?jì)x器中心）的冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術(shù)。冷凍電子顯微鏡利用超強大的顯微鏡捕捉“凍結”狀態(tài)下的分子圖像。

圖片信息：早期和成年肌肉受體發(fā)育。

研究結果首次展示了肌肉乙酰膽堿受體的三維結構。由于人類(lèi)組織難以獲得用于此類(lèi)肌肉收縮研究，研究人員使用了牛骨骼肌的胎兒組織樣本。為了在樣本中分離出受體，研究人員求助于一個(gè)意想不到的來(lái)源：蛇毒。使用一種使獵物麻痹的毒蛇神經(jīng)毒素來(lái)附著(zhù)在牛樣本中的肌肉受體上，使研究人員能夠分離出受體進(jìn)行研究。然后，冷凍電子顯微鏡的可視化技術(shù)使研究人員得以目睹受體發(fā)育過(guò)程的展開(kāi)。

伴隨著(zhù)新數據的產(chǎn)生，還帶來(lái)了一個(gè)意外發(fā)現。研究人員發(fā)現，他們可以在同一個(gè)牛胎兒組織樣本中看到胎兒和成年受體的結構。

“我們希望看到受體的結構，確實(shí)看到了，但我們也看到了兩種不同版本的受體，”希布斯說(shuō)。“這是一個(gè)驚喜。”

回顧起來(lái)，希布斯認為發(fā)現兩種受體類(lèi)型是有道理的。由于小牛在子宮內發(fā)育，胎兒受體是預期的。為了在出生后不久像成人一樣行走，它們在發(fā)育早期就開(kāi)始建立成人神經(jīng)肌肉連接。

“這一發(fā)現解釋了為什么像牛這樣的動(dòng)物需要在出生當天行走，它們在出生前就形成了成熟的神經(jīng)肌肉連接，而人類(lèi)在出生后數月內肌肉協(xié)調性很差，”希布斯說(shuō)。“能夠看到受體的詳細結構使我們能夠將其差異與神經(jīng)肌肉連接和肌肉收縮聯(lián)系起來(lái)。”

該研究的發(fā)現已經(jīng)應用于肌肉疾病的研究，如導致肌肉無(wú)力的先天性肌無(wú)力綜合征（CMS）。一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病——重癥肌無(wú)力——涉及錯誤攻擊肌肉乙酰膽堿受體的抗體，導致骨骼肌無(wú)力。

“這一新的肌肉受體洞察水平將幫助研究人員理解其基因中的突變如何導致疾病，并可能在未來(lái)為具有不同病理的個(gè)體患者提供個(gè)性化治療，”李歡歡說(shuō)道。

雜志：Nature

DOI：10.1038/s41586-024-07774-6