在免疫系統受抑制的人群中，最常見(jiàn)的侵襲性真菌感染的病因是煙曲霉（Aspergillus fumigatus），感染這種真菌后的治療效果具有局限性，主要原因是治療失敗和真菌對現有物質(zhì)的抗藥性。

由密歇根州立大學(xué)研究人員領(lǐng)導的一項多機構研究描述了真菌如何通過(guò)重構其細胞壁來(lái)適應，從而有效地抵御當前的抗真菌物質(zhì)。這一研究為開(kāi)發(fā)更有效的抗真菌物質(zhì)提供了新方向。研究結果于7月31日發(fā)表在《Nature》子刊《自然通訊》雜志上，被選為《自然通訊》最近在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表的50篇最佳論文之一，并被列入該期刊的“編輯亮點(diǎn)”名單。

“為了改進(jìn)抗真菌物質(zhì)的使用并開(kāi)發(fā)新的物質(zhì)，我們需要了解其作用目標，”密歇根州立大學(xué)化學(xué)系首任Carl H. Brubaker Jr.特聘教授兼該項研究的主要作者Tuo Wang說(shuō)道。Wang還表示“因為細胞壁非常復雜，所以這項研究的開(kāi)展并不容易。”

通過(guò)這項研究，Wang和他的團隊相信，他們?yōu)橄嚓P(guān)研發(fā)機構調整或結合現有抗真菌物質(zhì)以幫助克服其先前的限制奠定了基礎。

密歇根州立大學(xué)的科學(xué)家領(lǐng)導的研究表明，通過(guò)生化分析、最先進(jìn)的成像技術(shù)和計算機模擬，真菌如何重塑其細胞壁以阻止抗真菌藥物

細胞重塑

抗真菌物質(zhì)的靶點(diǎn)是真菌細胞壁中的分子，細胞壁是一個(gè)靈活但堅固的外層，為細胞提供保護。通過(guò)破壞保護結構，這些物質(zhì)殺死真菌細胞以控制真菌感染。

棘白菌素是最新的一類(lèi)抗真菌物質(zhì)，它們針對細胞壁中稱(chēng)為β-葡聚糖的重要組成部分。這種攻擊應該是有效的，但真菌是極其頑強的生物，它們已經(jīng)進(jìn)化出各種生存策略來(lái)重建和加固細胞壁的結構。

在新的研究報告中，Wang和他的團隊確定了真菌在暴露于棘白菌素后細胞壁的原子級配置。為此，他們使用了生化分析和最先進(jìn)的成像技術(shù)，包括固態(tài)核磁共振、動(dòng)態(tài)核極化、透射電子顯微鏡和原子力顯微鏡。

圖1：卡泊芬凈處理導致的細胞壁聚合物組成的改變

隨后，他們將結果與密歇根州立大學(xué)能源部植物研究實(shí)驗室（PRL）的一個(gè)團隊分享。PRL團隊開(kāi)發(fā)了分子動(dòng)力學(xué)模擬，以說(shuō)明真菌細胞壁在數小時(shí)至數天內發(fā)生的納米級變化。

“核磁共振告訴我們物質(zhì)正在發(fā)生反應，但沒(méi)有圖像，”PRL團隊的助理教授Josh Vermaas說(shuō)道。Vermaas是該研究的合著(zhù)者，隸屬于密歇根州立大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)系和分子植物科學(xué)項目。他與PRL團隊的研究助理Daipayan Sarkar一起負責研究的模擬部分。“我們創(chuàng )建了納米級分子結合的視覺(jué)圖像，模擬了我們無(wú)法獲得的分子細節，”Vermaas說(shuō)。

研究團隊發(fā)現，當真菌暴露于棘白菌素時(shí)，它們通過(guò)對細胞壁成分的結構和組織進(jìn)行特定的改變來(lái)提高其生存幾率。特別是，當β-葡聚糖的濃度下降時(shí)，真菌會(huì )迅速增加不同但相關(guān)的分子存在，以再生和保持細胞壁的完整性。

此外，多糖結構如半乳甘露聚糖（Galactomannan）和半乳糖氨基半乳聚糖（Galactosaminogalactan）被重新排列，以增強膜中聚合物網(wǎng)絡(luò )的剛性和疏水性。

圖2：卡泊芬凈重塑β-和α-葡聚糖的結構

“我們發(fā)現超分子結構已經(jīng)完全被重新排列，”Wang說(shuō)。“這種動(dòng)態(tài)變化在化學(xué)和納米級別同時(shí)展開(kāi)，使細胞壁在應激下變得更加堅固但仍然有彈性。”

真菌對物質(zhì)的反應不僅增強了細胞壁的強度和韌性，而且新的結構還在許多情況下消除了物質(zhì)的靶點(diǎn)，這使得物質(zhì)對真菌的擴散無(wú)效。

“生物學(xué)太神奇了，”Vermaas說(shuō)。“進(jìn)化壓力促使這些機制的發(fā)展，但天真菌是怎么弄明白這一點(diǎn)的？”

真菌孢子在環(huán)境中無(wú)處不在，但健康人的免疫系統可以將孢子清除出體外。然而，免疫系統受損的人容易被孢子感染。

在人體內，真菌會(huì )在肺部扎根，并將長(cháng)長(cháng)的分枝結構（稱(chēng)為菌絲）深入到肺組織中。雖然物質(zhì)或手術(shù)可以緩解感染，但一旦感染發(fā)生，要消除就受到很大的阻礙。

目前市場(chǎng)上只有四類(lèi)抗真菌物質(zhì)，每類(lèi)物質(zhì)都受到真菌進(jìn)化障礙的限制，如本研究中發(fā)現的這種。“這就是為什么現在比以往任何時(shí)候都更需要有效的抗真菌物質(zhì)，”Wang說(shuō)。

Wang說(shuō)“我們正在做基礎科學(xué)研究，”。“現在我們了解了真菌如何在抗真菌治療中生存，這些知識將有助于開(kāi)發(fā)新藥。”

王拓，首屆Carl H. Brubaker Jr.特聘教授

雜志：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-50799-8