通過(guò)招募免疫系統來(lái)對抗腫瘤細胞，免疫療法提高了生存率，為數百萬(wàn)癌癥患者帶來(lái)了希望。然而，只有大約五分之一的人對這些治療產(chǎn)生良好反應。

為了理解和解決免疫療法的局限性，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的研究人員發(fā)現，免疫系統在抗擊癌癥的過(guò)程中可能會(huì )成為自己的最大敵人。在一項小鼠的新研究中，一部分免疫細胞——1型調節性T細胞（Tr1細胞）——在正常情況下防止免疫系統過(guò)度反應，但在這種情況下卻無(wú)意中抑制了免疫療法的Anticanner能力。

“Tr1細胞被發(fā)現是免疫療法對Anticanner癥效果的一個(gè)未曾識別的障礙，”資深作者羅伯特·D·施瑞伯博士說(shuō)。他是華盛頓大學(xué)醫學(xué)院病理學(xué)與免疫學(xué)系的安德魯·M·和簡(jiǎn)·M·伯斯基杰出教授，也是伯斯基人類(lèi)免疫學(xué)與免疫療法中心的主任。“通過(guò)在小鼠中去除或繞過(guò)這一障礙，我們成功地重新激活了免疫系統的Anticanner細胞，并揭示了擴大免疫療法益處的機會(huì )。”

該研究已在《自然》雜志上發(fā)表。

癌癥疫苗代表了一種個(gè)性化癌癥免疫療法的新方法。疫苗針對患者腫瘤特異性的突變蛋白，誘導殺傷性T細胞攻擊腫瘤細胞，同時(shí)不損害健康細胞。施瑞伯的團隊此前已證明，更有效的疫苗還激活另一種免疫細胞——輔助性T細胞，它們招募并擴展更多的殺傷性T細胞來(lái)消滅腫瘤。但當他們嘗試增加輔助性T細胞靶點(diǎn)的量以增強疫苗效果時(shí)，他們發(fā)現產(chǎn)生了一種抑制而不是促進(jìn)腫瘤排斥的T細胞類(lèi)型。

一小群 CD4 效應 T 細胞可以根除 MHC 缺陷和 IFN 無(wú)反應的黑色素瘤，這些黑色素瘤抵抗 CD8 細胞毒性 T 細胞的破壞。

“我們測試了增加輔助性T細胞激活是否會(huì )增強小鼠中肉瘤腫瘤的消除，”第一作者侯賽因·蘇丹博士說(shuō)，他是病理學(xué)與免疫學(xué)系的講師。因此，他給攜帶腫瘤的小鼠注射了疫苗，這些疫苗在激活殺傷性T細胞的同時(shí)觸發(fā)不同程度的輔助性T細胞激活。

在這項最新研究中，令研究人員大為驚訝的是，本應超激活輔助性T細胞的疫苗產(chǎn)生了相反的效果，抑制了腫瘤排斥。

CD4 效應 T 細胞與表達 MHC-II 的 CD11c 抗原呈遞細胞在浸潤性腫瘤邊緣內成簇相互作用。

“我們認為更多的輔助性T細胞激活會(huì )優(yōu)化小鼠中肉瘤腫瘤的消除，”蘇丹說(shuō)。“相反，我們發(fā)現含有高劑量輔助性T細胞靶點(diǎn)的疫苗誘導了抑制性Tr1細胞，完全阻止了腫瘤的消除。我們知道Tr1細胞通?？刂七^(guò)度活躍的免疫系統，但這是首次發(fā)現它們在A(yíng)nticanner過(guò)程中抑制了免疫系統。”

Tr1細胞通常給免疫系統踩剎車(chē)，以防止其攻擊身體的健康細胞。但它們在癌癥中的作用尚未得到認真探討。通過(guò)查閱之前發(fā)表的數據，研究人員發(fā)現，對免疫療法反應不佳的患者腫瘤中有更多的Tr1細胞，而對免疫療法反應良好的患者腫瘤中Tr1細胞較少。隨著(zhù)腫瘤變大，小鼠體內的Tr1細胞數量也增加，導致小鼠對免疫療法不敏感。

CD4 效應 T 細胞和先天免疫刺激促進(jìn)單核細胞的募集和 IFN 依賴(lài)性激活，從而根除已建立的腫瘤

為了繞過(guò)這些抑制性細胞，研究人員使用一種物資治療接種疫苗的小鼠，這種物資增強了殺傷性T細胞的戰斗力。由生物技術(shù)初創(chuàng )公司Asher Biotherapeutics開(kāi)發(fā)的這種物資，攜帶改良的免疫增強蛋白白細胞介素2（IL-2），專(zhuān)門(mén)增強殺傷性T細胞，并減少未改良IL-2治療的毒性。這種物資的額外助力克服了Tr1細胞的抑制作用，使免疫療法更為有效。

“我們致力于個(gè)性化免疫療法并擴大其有效性，”施瑞伯說(shuō)。“幾十年的基礎腫瘤免疫學(xué)研究擴展了我們對如何觸發(fā)免疫系統以實(shí)現最強抗腫瘤反應的理解。這項新研究增加了我們對如何改進(jìn)免疫療法以造福更多人的理解。”

CD4 效應 T 細胞與激活的表達 iNOS 的殺瘤單核細胞和巨噬細胞合作，協(xié)調 MHC 缺陷和 IFN 無(wú)反應腫瘤的遠端炎癥細胞死亡。

作為Asher Biotherapeutics的聯(lián)合創(chuàng )始人之一，施瑞伯間接參與了該公司測試人類(lèi)版改良IL-2物資的臨床試驗。如果成功，該物資有可能與癌癥治療疫苗聯(lián)合測試。

雜志：Nature

DOI：10.1038/S41586-024-07752-Y