任何嘗試過(guò)整理床笠的人都會(huì )告訴你：折疊是件難事。如果你的衣服洗錯了，可能會(huì )變成一團皺巴巴的布料。但如果在調節細胞重要功能的約7,000種復雜得像折紙一樣的蛋白質(zhì)中折疊失敗，結果可能導致人體機制紊亂。幸運的是，我們的身體有一個(gè)質(zhì)量控制系統，能夠識別錯誤折疊的蛋白質(zhì)，并將它們標記出來(lái)，進(jìn)行進(jìn)一步的折疊修正或銷(xiāo)毀，但這種質(zhì)量控制過(guò)程的具體機制仍不完全清楚。

現在，馬薩諸塞大學(xué)阿默斯特分校的研究人員通過(guò)發(fā)現所有動(dòng)作發(fā)生的 “熱點(diǎn)”， 使我們對這一質(zhì)量控制系統如何運作的理解向前邁進(jìn)了一大步。這項研究成果最近發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上。

雖然DNA是生命的主藍圖，但我們身體的構成主要依賴(lài)于蛋白質(zhì)。雖然其中許多蛋白質(zhì)結構相對簡(jiǎn)單，但有大約7,000種蛋白質(zhì)必須通過(guò)細胞的分泌途徑生成，并散布于整個(gè)細胞或分泌到細胞外空間，才能發(fā)揮其基本功能。

這一過(guò)程始于內質(zhì)網(wǎng)——負責正確構建數千種不同蛋白質(zhì)的細胞蛋白質(zhì)工廠(chǎng)，其中涉及兩個(gè)主要角色：一種稱(chēng)為UGGT的酶和它的伴隨蛋白Sep15。該研究的資深作者、阿默斯特大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授丹尼爾·赫伯特（Daniel Hebert）、杰出教授莉拉·杰拉施（Lila Gierasch）以及共同作者、阿默斯特大學(xué)分子細胞生物學(xué)專(zhuān)業(yè)研究生凱文·古艾（Kevin Guay）在之前的研究中表明，UGGT通過(guò)讀取嵌入蛋白質(zhì)的碳水化合物標簽（稱(chēng)為N-糖）來(lái)確定蛋白質(zhì)是否正確折疊，從而起到 “守門(mén)員 ”的作用。

圖片信息：該蛋白質(zhì)（紅色）已與聚糖（藍色和綠色）糖化。

“但還有其他因素在發(fā)揮作用，”研究的第一作者、博士后研究員、同時(shí)在赫伯特和杰拉施兩位教授的實(shí)驗室工作的羅布·威廉姆斯（Rob Williams）說(shuō)。“有一類(lèi)名為‘硒蛋白’的特殊蛋白質(zhì)，其中含有稀有的元素硒。在我們體內約20,000種不同的蛋白質(zhì)中，只有25種是硒蛋白。UGGT的伴隨蛋白Sep15就是其中一種硒蛋白。Sep15總是與UGGT關(guān)聯(lián)在一起，但直到現在，沒(méi)有人知道它的具體作用。”

圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1037371

圖片信息：該團隊預測了蛋白質(zhì)Sep15的捕手手套結構。

威廉姆斯和他的合著(zhù)者利用一種名為Alpha Fold2的人工智能模型預測，蛋白質(zhì)Sep15形成了一個(gè)復雜的螺旋結構，類(lèi)似于一個(gè)捕手的手套，而這個(gè)手套恰好完美嵌合在UGGT酶上的一個(gè)特定位點(diǎn)。Sep15與UGGT結合的位點(diǎn)正是UGGT讀取N－聚糖編碼、判斷蛋白質(zhì)是否正確折疊的地方。

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們找到了發(fā)生所有作用的熱點(diǎn)，而Sep15正是這個(gè)過(guò)程中的關(guān)鍵，”赫伯特解釋道。

為了驗證Alpha Fold2得出的預測，研究團隊設計了一個(gè)實(shí)驗，通過(guò)重組DNA對UGGT進(jìn)行再設計，以中斷其與Sep15的結合。實(shí)驗結果表明，經(jīng)過(guò)改造的UGGT確實(shí)無(wú)法與Sep15形成復合體。

那么，Sep15究竟在做什么？“有兩種可能性，我們正在深入研究，”赫伯特說(shuō)。“要么Sep15讓錯誤折疊的蛋白質(zhì)有機會(huì )修正其形狀，要么它是在將該蛋白質(zhì)標記為待銷(xiāo)毀對象。”

“我們研究的蛋白質(zhì)的復雜性使得高級生命形式得以運作，”杰拉施說(shuō)，“但這些蛋白質(zhì)的復雜性也意味著(zhù)它們更容易發(fā)生折疊錯誤，如果質(zhì)量控制過(guò)程失敗，這些折疊錯誤可能會(huì )導致災難性的后果。”

雖然仍有大量基礎研究需要完成，但該團隊的研究為開(kāi)發(fā)針對Sep15/UGGT界面的新型物質(zhì)療法奠定了基礎。“這是一個(gè)尚未開(kāi)發(fā)的物質(zhì)領(lǐng)域，”赫伯特表示，“而威廉姆斯的研究讓我們朝著(zhù)最終探索的方向邁出了關(guān)鍵的一步。”

雜志：Proceedings of the National Academy of Sciences

DOI：10.1073/pnas.2315009121