判斷細胞的健康狀態(tài)一般相對簡(jiǎn)單：細胞表面會(huì )展示幾乎所有內部蛋白質(zhì)的片段，這意味著(zhù)免疫系統可以直接識別出細胞是否被病毒入侵或因突變而發(fā)生了危險變化。

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圖片信息：一旦細胞的質(zhì)量控制機制被激活，IRGQ（紅色）就會(huì )在特殊的細胞器中積累，即 lsysosomes（綠色）。這也是非功能性 MHC-I 分子降解的地方。

負責展示這些片段的是大量的分子“天線(xiàn)”——MHC-I 分子。這些分子在細胞內部組裝后被運輸至細胞膜，即圍繞細胞的脂質(zhì)層。在這里，天線(xiàn)被固定住，并將負載物展示在外，以便免疫系統的“巡邏部隊”隨時(shí)監測。如果這些部隊發(fā)現 MHC-I 天線(xiàn)上展示有有害分子，便會(huì )迅速消除該細胞。然而，這一機制的前提是這些天線(xiàn)本身必須完全正常，否則有害細胞可能會(huì )逃脫免疫系統的監控。曾在歌德大學(xué)生物化學(xué)研究所從事該研究，目前在布倫瑞克的亥姆霍茲研究中心領(lǐng)導一個(gè)獨立的研究團隊的Lina Herhaus博士解釋道：“我們發(fā)現了一種細胞內的傳感器，能夠確保只有功能正常的 MHC-I 分子被運輸到質(zhì)膜上，而有缺陷的會(huì )被及時(shí)清除。”

細胞會(huì )不斷生成大量蛋白質(zhì)以支持多種功能。如果在這一過(guò)程中出現錯誤，受影響的分子通常會(huì )被清除。特定的受體能夠識別出有缺陷的蛋白質(zhì)并將其引導至“微型垃圾袋”中進(jìn)行分解。“在研究中，我們試圖尋找那些尚不為人知的受體，最終找到了一個(gè)叫 IRGQ 的蛋白質(zhì)，它專(zhuān)門(mén)負責 MHC-I 天線(xiàn)的質(zhì)量控制，”Herhaus 說(shuō)道。

研究人員通過(guò)基因干擾技術(shù)抑制了 IRGQ 的生成，結果發(fā)現缺陷天線(xiàn)在細胞中堆積，其中一些甚至被運送到細胞膜上，與功能正常的天線(xiàn)一起展示出來(lái)。“理論上，缺乏 IRGQ 的細胞應該會(huì )引發(fā)較弱的免疫反應。然而，實(shí)際情況并非如此：通過(guò)分析多種人類(lèi)腫瘤數據，我們發(fā)現 IRGQ 水平較低的患者往往具有更高的生存率，”該研究的共同負責人Ivan ?iki?教授解釋道。這一數據在實(shí)驗模型中也得到了驗證：在沒(méi)有 IRGQ 的動(dòng)物中，免疫系統更積極地對腫瘤細胞展開(kāi)攻擊；因此，缺乏 IRGQ 的動(dòng)物在應對該問(wèn)題時(shí)存活的時(shí)間顯著(zhù)延長(cháng)。

IRGQ 可能成為未來(lái)新研究的潛在對象，尤其適用于某些特定情況的進(jìn)一步探索。“我們發(fā)現了一個(gè)新機制，揭示了相關(guān)細胞如何避開(kāi)免疫監控。在后續研究中，我們將探討 IRGQ 對其他類(lèi)型變化的影響，”?iki?強調道。“這些發(fā)現未來(lái)或許可以為研究新的應用手段提供啟示。例如，可以借助其他手段作用于 IRGQ，以激活免疫反應。”

除此之外，這一新發(fā)現也對基礎研究具有重要價(jià)值。“我們希望進(jìn)一步探明 IRGQ 對免疫系統整體功能的重要性，包括在應對病毒侵襲過(guò)程中，” Herhaus補充道。“我們的研究結果引發(fā)了一系列有趣的問(wèn)題，而對這些問(wèn)題的解答將進(jìn)一步加深我們對免疫防御機制的理解。”

雜志：Cell

DOI：10.1016/j.cell.2024.09.048