近日，《Nature Structural & Molecular Biology》發(fā)布的兩項新興的研究展示了，表面上看似復雜的DNA如何組織成一個(gè)結構，以協(xié)調成千上萬(wàn)的基因形成精子細胞。這一突破性研究可能為生育問(wèn)題和發(fā)育障礙的研究提供新見(jiàn)解。

“我們正在發(fā)現基因組的三維結構，”加州大學(xué)戴維斯分校微生物學(xué)與分子遺傳學(xué)教授Satoshi Namekawa表示，“這展示了基因組架構如何指導發(fā)育過(guò)程。”

盡管DNA是一個(gè)長(cháng)而線(xiàn)狀的分子，但在活細胞中，它被折疊和纏繞成一團像毛線(xiàn)一樣的形狀。這意味著(zhù)，即使某些基因在DNA序列中距離較遠，它們也能與開(kāi)啟和關(guān)閉它們的“增強子”DNA開(kāi)關(guān)物理上靠近。

要理解基因是如何被激活和抑制以生成不同類(lèi)型的細胞，就必須弄清楚DNA的折疊方式，以及哪些基因和增強子是相互配對的。

細胞的記憶

在小鼠或人類(lèi)胚胎中，未來(lái)將產(chǎn)生精子或卵子的細胞已被預先確定了目標。Namekawa提到，這些原始生殖細胞起初是“雙能”的，能夠發(fā)展為精子或卵子。但在胚胎依然位于子宮時(shí)，這些細胞會(huì )選擇一條特定的發(fā)展路徑，一旦做出決定便無(wú)法回頭。

“細胞具有某種記憶，”Namekawa說(shuō)。“但我們仍不清楚這種記憶是如何形成的。我們正試圖理解男性身份的獲得過(guò)程。”

Namekawa和他的學(xué)生們使用了一種名為“Hi-C”的技術(shù)，識別基因組中遙遠部分彼此接合的位置。借助計算機分析這些配對的位置，名川能夠觀(guān)察到整個(gè)DNA鏈是如何形成環(huán)狀和折疊的。

基因組的標記

在這項新研究中，加州大學(xué)戴維斯分校的博士后研究員Yuka Kitamura發(fā)現了兩種在生殖細胞中建立記憶的蛋白質(zhì)。第一種是SCML2，這種蛋白質(zhì)使接合點(diǎn)斷開(kāi)，從而使DNA展開(kāi)和松弛，為下一階段的精子細胞發(fā)育做好準備。

另一種蛋白質(zhì)CTCF連接到超級增強子的DNA位置，并與在精子發(fā)育過(guò)程中將被激活的基因配對。這樣便為細胞的未來(lái)命運奠定了一個(gè)新的結構。

伴隨的論文顯示，在生殖細胞進(jìn)入減數分裂之前，CTCF和其他蛋白質(zhì)就已在基因組中標記了成千上萬(wàn)的位置。該論文由博士后研究員Yi Chongil和猶他大學(xué)醫學(xué)院腫瘤科學(xué)教授及主任Bradley Cairns主導，Namekawa和Kitamura也參與了研究。

這些發(fā)現可能對科學(xué)研究具有重要意義，包括與基因組結構相關(guān)的現象的研究。

此外，這些發(fā)現也可能幫助科學(xué)家開(kāi)展干細胞研究，因為促使干細胞轉變?yōu)槠渌毎?lèi)型需要將其轉移到不同的遺傳程序中，而這些程序各自具有特定的三維基因組結構。

“我們正在揭示細胞記憶和命運的語(yǔ)言，”Namekawa說(shuō)，“這真的很令人興奮。”

雜志：Nature Structural & Molecular Biology

DOI：10.1038/s41594-025-01482-z