線(xiàn)粒體脫氧核糖核酸（mtDNA）對細胞能量的產(chǎn)生和整體功能至關(guān)重要。mtDNA的異常與多種疾病相關(guān)，也與衰老過(guò)程有一定關(guān)系。深入理解mtDNA的復制和轉錄過(guò)程，對增進(jìn)我們對生命現象、疾病及衰老的認識非常重要。然而，目前尚不清楚調節mtDNA轉錄與復制之間平衡的具體機制。

為揭示這些機制，順天堂大學(xué)Takehiro Yasukawa團隊聯(lián)合九州大學(xué)、東北大學(xué)學(xué)者，采用基因編輯技術(shù)，研究了線(xiàn)粒體轉錄延伸因子（TEFM）在培養人類(lèi)細胞中的作用。他們的研究成果于近日發(fā)表在《Communications Biology》期刊上。

Takehiro Yasukawa表示：“雖然mtDNA遠小于核DNA，但在生命體內通過(guò)能量生產(chǎn)發(fā)揮著(zhù)重要作用。在研究生期間，我探討了與疾病相關(guān)的線(xiàn)粒體轉運RNA（tRNA），這進(jìn)一步激發(fā)了我對mtDNA復制及維持機制的深入探究。”

研究團隊利用基因編輯技術(shù)敲除了TEFM，觀(guān)察了TEFM缺失對mtDNA復制的影響。結果表明，TEFM的缺失顯著(zhù)減少了mtDNA的拷貝數，同時(shí)7S DNA水平及鏈異步復制中間體也有所下降。這表明TEFM對于mtDNA復制的適當調節至關(guān)重要，尤其是在重鏈復制的起始階段。

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圖片信息：線(xiàn)粒體轉錄延伸因子維持線(xiàn)粒體 DNA 轉錄和復制之間的平衡，為線(xiàn)粒體疾病和衰老的潛在治療方法提供見(jiàn)解。

此外，TEFM缺失還導致從輕鏈啟動(dòng)子開(kāi)始的轉錄起始增加，表現在線(xiàn)粒體tRNAPro水平升高，但復制過(guò)程中出現的中間體仍顯著(zhù)減少。這說(shuō)明TEFM的缺失破壞了復制與轉錄過(guò)程之間的平衡，進(jìn)而影響mtDNA的維持和表達。本研究還發(fā)現TEFM與線(xiàn)粒體DNA聚合酶γ（POLG）之間的相互作用，POLG是參與mtDNA復制的重要酶。

盡管對TEFM在mtDNA復制中作用的了解已有顯著(zhù)進(jìn)展，但仍需進(jìn)一步研究以全面揭示其作用機制。未來(lái)的研究應重點(diǎn)確定TEFM與POLG在mtDNA上的具體相互作用位置，以及它們如何影響整個(gè)復制過(guò)程。

Takehiro Yasukawa總結道：“我們的研究解決了關(guān)于線(xiàn)粒體基因表達調控的一項重要問(wèn)題。此外，它加深了我們對TEFM在維持mtDNA轉錄與復制平衡中的作用的理解，為可能開(kāi)發(fā)應對mtDNA異常相關(guān)問(wèn)題的策略提供了基礎。”

雜志：Communications Biology

DOI：10.1038/s42003-025-07645-4